Improvement of epidermal covering on AEC patients with severe skin erosions by PRIMA-1MET/APR-246

doi:10.1038/s41419-020-2223-8

.2020年1月16日；11(1):30.

doi:10.1038/s41419-020-2223-8。

PRIMA-1改善严重皮肤糜烂AEC患者的表皮覆盖^遇见/4月24日

附属公司

¹INSERM U976，法国巴黎。
²法国巴黎迪德罗巴黎大学。
^三法国巴黎F-75006内克马拉德斯首都大学药学系。
⁴法国F-92290，查泰纳·马拉布里，南巴黎大学，EA 401，Facultéde Pharmacie。
⁵法国波尔多波尔多CHU de Bordeaux，F-33000，Hópital Pellegrin-Enfants，国家罕见皮肤病中心儿科皮肤科。
⁶意大利那不勒斯CEINGE。
⁷那不勒斯大学费德里科二世，那不勒斯，意大利。
⁸法国巴黎F-75006，皮肤科和基因皮肤病和罕见皮肤病参考中心（MAGEC）。
⁹法国巴黎F-75006，APHP5，首都大学马拉德斯分校想象研究所。
¹⁰巴黎大学中心，INSERM U1144，巴黎，法国。
¹¹法国巴黎INSERM U1144巴黎制药厂。
¹²INSERM U976，法国巴黎。丹尼尔·阿伯达姆@inserm.fr。
¹³法国巴黎迪德罗巴黎大学。daniel.aberdam@inserm.fr。
¹⁴法国巴黎F-75006，皮肤科和基因皮肤病和罕见皮肤病参考中心（MAGEC）。smail.hadj@inserm.fr。
¹⁵法国巴黎F-75006，APHP5，首都大学马拉德斯分校想象研究所。smail.hadj@inserm.fr。
¹⁶巴黎大学中心，INSERM U1144，法国巴黎。smail.hadj@inserm.fr。

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PRIMA-1改善严重皮肤糜烂AEC患者的表皮覆盖^遇见/4月24日

伊迪丝·阿伯丹等。细胞死亡病. 2020.

.2020年1月16日；11(1):30.

doi:10.1038/s41419-020-2223-8。

附属公司

¹INSERM U976，法国巴黎。
²法国巴黎迪德罗巴黎大学。
^三法国巴黎F-75006内克马拉德斯首都大学药学系。
⁴法国F-92290，查泰纳·马拉布里，南巴黎大学，EA 401，Facultéde Pharmacie。
⁵法国波尔多波尔多CHU de Bordeaux，F-33000，Hópital Pellegrin-Enfants，国家罕见皮肤病中心儿科皮肤科。
⁶意大利那不勒斯CEINGE。
⁷那不勒斯大学费德里科二世，那不勒斯，意大利。
⁸法国巴黎F-75006，皮肤科和基因皮肤病和罕见皮肤病参考中心（MAGEC）。
⁹法国巴黎F-75006，APHP5，首都大学马拉德斯分校想象研究所。
¹⁰巴黎大学中心，INSERM U1144，巴黎，法国。
¹¹法国巴黎INSERM U1144巴黎制药厂。
¹²INSERM U976，法国巴黎。丹尼尔·阿伯达姆@inserm.fr。
¹³法国巴黎迪德罗巴黎大学。丹尼尔·阿伯达姆@inserm.fr。
¹⁴法国巴黎F-75006，皮肤科和基因皮肤病和罕见皮肤病参考中心（MAGEC）。smail.hadj@inserm.fr。
¹⁵法国巴黎F-75006，APHP5，首都大学马拉德斯分校想象研究所。smail.hadj@inserm.fr。
¹⁶巴黎大学中心，INSERM U1144，巴黎，法国。smail.hadj@inserm.fr。

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摘要

P63是调节皮肤发育和稳态的主要转录因子。它控制许多参与细胞增殖、粘附和早期分化的基因。P63在几种罕见的综合征中突变，称为P63相关的外胚层发育不良综合征（ED）。主要表现为EEC综合征和AEC综合征，分别由DBD和SAM域上的p63错义突变引起。ED患者表现出许多发育缺陷，包括阳痿、唇腭裂和外胚层发育不良，而AEC患者则患有严重的皮肤糜烂，并不总能治愈。我们之前已经表明ED衍生的iPSC显示改变了表皮的承诺。P63属于具有相似结构域的p53基因家族。我们发现，一种叫做PRIMA-1的p53活化化合物可以挽救ED-iPSC表皮的结合^遇见也称为APR-246，目前用于抗癌临床试验。在这里，我们分别对9岁和15岁患有持续性皮肤糜烂的两名AEC儿童（S.F.和Y.M.）进行了原代表皮培养。这些患者在SAM域（I576T和I537T）上携带错义突变。我们发现，从这些AEC患者中分离出的原代角质形成细胞（KC）经历了PRIMA-1挽救的表皮分化改变^遇见治疗。这促使我们将该化合物配制成一种乳膏，局部涂抹在一名患者的右手和第二名患者的头皮上。在这两种情况下，每天的治疗都能使被侵蚀的皮肤重新上皮化，几周后疼痛大大减轻，从而提高了生活质量。正常情况下，突变体p63主要通过与WT p63和p73形成聚集体来发挥显性负效应。底漆-1^遇见在增强细胞分化的同时没有减少蛋白质聚集，这表明PRIMA-1^遇见直接针对细胞分化而非p63活性。总之，我们建议重新调整抗肿瘤药物PRIMA-1的用途^遇见该化合物可能成为AEC皮肤糜烂的一般治疗方法。

PubMed免责声明

利益冲突声明

提交人声明他们没有利益冲突。

数字

**图1。PRIMA-1挽救的患者1 KC的表皮分化改变^遇见.**
的结构*TP63型*患者1和2 SAM域上已识别突变的基因和位置(一). 患者1出现手部皮肤糜烂(b条). 患者1 KC未正确区分，但可以通过PRIMA-1抢救^遇见治疗，如qRT-PCR分析所示(n个 = 3). 进行单因素方差分析，然后进行Dunnett检验*第页 < 0.05, **第页 < 0.01, (**c（c）**)和免疫荧光染色(n个 = 4) (d日)特异性分化标记。比例尺：100 微米。DBD DNA结合域、IVL总花蛋白、KC角朊细胞、KRT角蛋白、OD寡聚化域、PR脯氨酸域、SAM无菌α域、TA反式激活域、TGM1转谷氨酰胺酶1、ZNF750锌指蛋白750、ILV总花蛋白，LOR氯蛋白、SPRR1A小脯氨酸富蛋白1A（或cornifin-A）。

**图2。蛋白质聚集在分化的患者1 KC中诱导，但PRIMA-1不会减少^遇见.**
一在融合处和分化10天后从WT和患者1 KC（AEC）中收集蛋白质提取物，并加载到非变性凝胶上，用p63特异性抗体进行western blot分析(b条). 三个独立实验的代表。波段的量化(**c（c）**). 在每种条件下，装载等量的蛋白质。

**图3。用配方PRIMA-1局部治疗患者1的糜烂^遇见.**
配方PRIMA-1^遇见每天在患者1（左）的右手掌上涂抹，而左手掌仅用载具作为对照（右）。

**图4。患者2表现为严重的持续性头皮侵蚀，PRIMA-1使KCs分化逆转^遇见治疗。**
一患者2表现为头皮皮肤糜烂。b条PRIMA-1挽救了改变的患者2 KCs分化^遇见如免疫染色分析所示；比例尺：100 微米。**c（c）**配方PRIMA-1^遇见每日涂抹于患者2的整个头皮表面。在治疗的前5周内首次出现改善。在第4周观察到第一个表皮化区域（未显示）。在第17周可以看到这些区域的汇合（黄色箭头）。值得注意的是，整个外周头皮都被彻底重新去皮（后箭头所示）。到第32周，头皮大部分被覆盖。KC角质形成细胞、KRT角蛋白、ZNF750锌指蛋白750。

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1. Melino G，Memmi EM，Pelicci PG，Bernassola F.用p63维持上皮干细胞。科学。信号。2015;8:参考9。doi:10.1126/scisignal.aaa1033。-内政部-公共医学
1. Vanbokhoven H，Melino G，Candi E，Declercq W.p63，《人类与老鼠的故事》。J.投资。皮肤病。2011;131:1196–1207. doi:10.1038/jid.2011.84。-内政部-公共医学
1. Shalom-Feuerstein R等人。ΔNp63是表皮形态发生的外胚层把关人。细胞死亡不同。2011;18:887–896. doi:10.1038/cdd.2010.159。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Barbieri CE，Pietenpol JA公司。p63和上皮生物学。实验细胞研究2006；312:695–706. doi:10.1016/j.yexcr.2005.11.028。-内政部-公共医学
1. Pignon JC等。p63表达细胞是前列腺、膀胱和结直肠上皮发育的干细胞。程序。美国国家科学院。科学。美国2013年；110:8105–8110. doi:10.1073/pnas.1221216110。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Melino G，Memmi EM，Pelicci PG，Bernassola F.用p63维持上皮干细胞。科学。信号。2015;8:参考9。doi:10.1126/scisignal.aaa1033。-内政部-公共医学

[2] Melino G，Memmi EM，Pelicci PG，Bernassola F.用p63维持上皮干细胞。科学。信号。2015;8:参考9。doi:10.1126/scisignal.aaa1033。-内政部-公共医学

[3] Vanbokhoven H，Melino G，Candi E，Declercq W.p63，《人类与老鼠的故事》。J.投资。皮肤病。2011;131:1196–1207. doi:10.1038/jid.2011.84。-内政部-公共医学

[4] Vanbokhoven H，Melino G，Candi E，Declercq W.p63，《人类与老鼠的故事》。J.投资。皮肤病。2011;131:1196–1207. doi:10.1038/jid.2011.84。-内政部-公共医学

[5] Shalom-Feuerstein R等人。ΔNp63是表皮形态发生的外胚层把关人。细胞死亡不同。2011;18:887–896. doi:10.1038/cdd.2010.159。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Shalom-Feuerstein R等人。ΔNp63是表皮形态发生的外胚层把关人。细胞死亡不同。2011;18:887–896. doi:10.1038/cdd.2010.159。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Barbieri CE，Pietenpol JA公司。p63和上皮生物学。实验细胞研究2006；312:695–706. doi:10.1016/j.yexcr.2005.11.028。-内政部-公共医学

[8] Barbieri CE，Pietenpol JA公司。p63和上皮生物学。实验细胞研究2006；312:695–706. doi:10.1016/j.yexcr.2005.11.028。-内政部-公共医学

[9] Pignon JC等。p63表达细胞是前列腺、膀胱和结直肠上皮发育的干细胞。程序。美国国家科学院。科学。美国2013年；110:8105–8110. doi:10.1073/pnas.1221216110。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Pignon JC等。p63表达细胞是前列腺、膀胱和结直肠上皮发育的干细胞。程序。美国国家科学院。科学。美国2013年；110:8105–8110. doi:10.1073/pnas.1221216110。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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