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.2019年10月23日；12（10）：dmm039669。
doi:10.1242/dmm.039669。

醋酸甲羟孕酮改变女性阴道微生物群和微环境，并增加人源化小鼠对HIV-1的易感性

乔斯琳·韦塞尔斯 1 2, 朱莉·拉朱伊 三 4, 梅夫·海·库珀 1 2, 肯尼思·奥莫洛 4, 艾利森·M·费尔克 1 2, 丹妮尔·维塔利 1 2, 海利·A·杜邦 1 2, 菲利普五世阮 1 2, 克里斯汀·米勒 1 2, 法特梅赫·瓦赫迪 1 2, 约书亚·基马尼 三 4 5, 朱利叶斯·奥尤吉 4, 朱莉安娜·切鲁约 5, 约翰·蒙盖 5, 亚历山大·德谢尔 6 7, 米歇尔·特伦布雷 6 7, 托尼·马祖利 8 9 10, 詹妮弗·斯坦恩斯 11, 阿里·阿什卡尔 1 2, 基思·R·福克 三 4, 迈克尔·G·苏雷特 11 12 13, 查鲁·考希奇 14 2 13
附属公司

醋酸甲羟孕酮改变女性阴道微生物群和微环境，并增加人源化小鼠对HIV-1的敏感性

乔斯琳·韦塞尔斯等。 Dis模型机械. .

摘要

激素避孕药醋酸甲羟孕酮（MPA）通过不完全了解的机制与人类免疫缺陷病毒（HIV）风险增加相关。阴道微生物群多样性增加调节生殖器炎症，并与HIV-1感染增加相关。然而，MPA对阴道菌群多样性的影响相对未知。在肯尼亚女性性工作者队列中，性传播感染（STI）阴性，Nugent得分<7(N个在筛选出的370个样本中，MPA与16S rRNA基因测序评估的阴道微生物群多样性显著增加相关。MPA还与血浆中雌激素水平降低、阴道糖原和α-淀粉酶水平降低显著相关，这些因素与乳酸杆菌在阴道定植有关，而乳酸杆菌被认为可以预防性传播感染。在人源化小鼠模型中，MPA治疗与低血清雌激素、低糖原和HIV-1敏感性增强有关。MPA介导的阴道微生物群变化可能导致人类对HIV-1的敏感性，其机制似乎独立于炎症细胞因子和/或活化的T细胞。总之，这些结果表明MPA诱导的低雌激素血症可能改变某些细菌（包括乳酸杆菌）在阴道定植所必需的关键代谢成分，并使阴道微生物群中的细菌多样性更大。本文对论文的第一作者进行了相关的第一人称采访。

关键词：淀粉酶；DMPA；糖原；人性化小鼠；阴道多微生物群。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益作者声明没有竞争利益或财务利益。

数字

图1。
图1。
实验设计。流程图描述了为临床研究提供样本的肯尼亚性工作者的实验设计、筛选和登记过程。
图2。
图2。
肯尼亚性工作者中DMPA与阴道细菌多样性相关。（A-D）使用三个α多样性指标来比较未使用激素避孕药的肯尼亚性工作者阴道微生物群中的细菌丰富度和均匀度（月经周期增殖期，N个=22），关于口服避孕药(N个=14）和DMPA(N个=22），来自同一地理区域。最初在Kruskal–Wallis试验中观察到观察到的物种存在显著差异，但随后在事后试验中没有发现显著差异（A）。DMPA上性工作者的VMB中Chao1丰富度显著高于OCP上的性工作者(P（P）≤0.05; Kruskal–Wallis测试），但NH性工作者和DMPA性工作者之间没有观察到显著差异（B）。DMPA上的性工作者在所有稀少程度上具有最大的细菌多样性(P（P）≤0.05; Kruskal–Wallis测试），其次是未服用激素避孕药的女性，以及服用口服避孕药的妇女（C）。服用DMPA的性工作者阴道微生物群中的细菌多样性明显高于未服用激素类避孕药的性工作者，且在所有程度上都很稀少(P（P）≤0.05; 曼·惠特尼U型-测试）（D）。ns，不显著*P（P）≤0.05, **P（P）≤0.01. 数据为平均值±标准误差。
图3。
图3。
避孕药和乳酸杆菌优势和集群。（A） 阴道微生物群中的前20个细菌属以相对丰度作为类群柱状图绘制，并在未服用激素避孕药的性工作者之间进行比较（月经周期的增殖期，N个=22），关于口服避孕药(N个=14）或DMPA(N个=22). 每个条形图代表一名女性的阴道微生物群。如图所示，每种颜色代表不同的细菌属。的种类乳酸杆菌以灰色/图案表示。阴道微生物群按相对丰度从左到右的降序排列乳酸杆菌.女性乳酸杆菌-利用相对丰度的几个不同切点评估各组间的优势VMB（表1）。在所选的最高截止时间（≥98%乳酸杆菌），有明显更多的女性患有乳酸杆菌-NH（增殖期）和OCP组中的VMB占优势，而DMPA组中的占优势，这表明高雌激素状态与更丰富的乳酸杆菌有关，支持我们的结果，即DMPA组女性香农多样性增强（图1C、D）。星号表示已解决到家庭级别。（B） PCoA根据Bray–Curtis差异矩阵证明了阴道微生物群在操作分类单元（OTU）水平上的β多样性。阴道微生物群并不是通过避孕方法进行聚类，而是根据之前描述的CST进行聚类（Ravel等人，2011年），其优势是乳酸杆菌阴道微生物群中。性工作者占主导地位克氏乳杆菌（CST I）用蓝色圈出，以内陆乳杆菌（CST II）为黄色，阴道菌群高度多样的女性（CST IV）为绿色圆圈。轴代表特征值，这是一个度量，其大小表示PCoA轴中捕获的变化量。（C） 根据Bray–Curtis差异计算聚类树状图，并用于可视化阴道微生物群的聚类。使用间隙统计观察到三个簇(图S5A)通常，前面描述的CST在树状图中聚集在一起。CST I（蓝色），克氏乳杆菌优势；CST II（黄色），内陆乳杆菌优势；CST IV（绿色），高度多样化。星号表示已分解为细菌属。
图4。
图4。
服用DMPA的性工作者雌激素、阴道糖原和α-淀粉酶水平较低。（A） 为了确保服用DMPA的性工作者在循环中检测到MPA，使用ELISA对所有研究参与者的血浆MPA进行定量。DMPA组性工作者的MPA显著高于OCP组和无激素组（Kruskal–Wallis检验；P（P）≤0.0001). （B） 服用DMPA的性工作者的循环雌二醇显著低于未服用激素避孕药的性工作者（单因素方差分析；P（P）≤0.05). （C） 服用DMPA的性工作者的循环黄体酮水平也显著低于服用OCP的性工作者，而服用激素避孕药的性工作者则没有（Kruskal–Wallis试验；P（P）≤0.05). （D-G）由于不同的阴道菌群会强烈影响CVL中的阴道碳水化合物，并掩盖激素对这些类型参数的影响（Moncla et al.，20162015），我们将阴道糖原和α-淀粉酶的分析局限于Nugent评分≤3的性工作者。（D） 使用DMPA进行性工作者阴道灌洗时，阴道糖原显著降低(N个=16）与未服用激素避孕药（月经周期增殖期，N个=18; 未成对的t吨-测试；P（P）=0.043). （E） 类似地，α-淀粉酶的含量明显较少（Mann-Whitney；P（P）=0.0095）在使用DMPA的性工作者阴道灌洗中(N个=16）与未服用激素避孕药的性工作者（月经周期增殖期，N个=16). （F） OCP上的性工作者的游离阴道糖原水平最高，且游离阴道糖元显著高于DMPA上的性工作人员(N个分别=13、16；P（P）=0.008). （G） OCP和DMPA上性工作者CVL上清液中α-淀粉酶的数量接近显著水平(N个分别=13、16；P（P）=0.11). *P（P）≤0.05, **P（P）≤0.01, ****P（P）≤0.0001. 数据为平均值±标准误差。
图5。
图5。
DMPA与人源化小鼠阴道糖原降低和HIV-1敏感性增加有关。（A） 为了确定在小鼠颈部颈部皮下注射DMPA是否会导致循环浓度与在女性中观察到的浓度相似，我们给小鼠注射1(N个=7）或2 毫克(N个=8）的DMPA或生理盐水（对照，N个=5）至NRG小鼠（人源化小鼠的背景菌株），通过心脏穿刺1或3收集外周血 周后，用ELISA定量血清中的MPA。（B） 在人源化小鼠（对照组，无激素治疗，N个=10）和接受DMPA治疗的患者(N个=8). 在接受DMPA治疗的人源化小鼠中，阴道糖原显著降低（Mann–WhitneyU型-测试；P（P）=0.017). （C） 对照人源化小鼠（无激素治疗，N个=20）和给予2只人源化小鼠 毫克DMPA(N个=22）接受HIV-1阴道内激发。DMPA处理的人源化小鼠的感染率（77%）高于未处理的对照人源化小鼠的感染率（35%）(χ2；P（P）=0.014). （D） 经DMPA治疗的人源化小鼠感染HIV-1的比例明显更高(χ2；P（P）=0.014）比未经治疗的对照人源化小鼠在阴道内激发后感染的比例高。不适用*P（P）≤0.05, **P（P）≤0.01, ***P（P）≤0.001. 数据为平均值±标准误差。
图6。
图6。
肯尼亚性工作者阴道微环境变化和HIV-1易感性与DMPA相关的拟议机制。综上所述，我们的结果表明雌激素（内源性或口服避孕药）与阴道糖原和α-淀粉酶的大量增加以及性工作者阴道微生物群中细菌多样性的最小化有关。这种稳定、均匀的微生物群与HIV-1的易感性无关，尽管其机制尚不完全清楚。相反，使用MPA导致的低雌激素血症降低了某些保护性细菌物种可以使用的关键代谢产物（即糖原和α-淀粉酶），底物的变化允许其他细菌在阴道微生物群中定植，实际上增加了细菌的多样性。阴道微生物群的多样性可能通过一种不依赖炎症细胞因子和/或增强T细胞的未知机制，增加性工作者对HIV-1的敏感性。
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