Exogenous oestrogen inhibits genital transmission of cell-associated HIV-1 in DMPA-treated humanized mice

doi:10.1002/jia2.25063

.2018年1月；21（1）：e25063。

doi:10.1002/jia2.25063。

外源性雌激素抑制DMPA处理的人源化小鼠中细胞相关HIV-1的生殖道传播

尼尔克·奎斯佩·卡拉¹, 鲁道夫·德·维切蒂·米格尔¹, 梅丽莎·格利克², 杰西·奎克^三, 珍妮尔·加布里埃尔⁴, 托马斯·谢尔佩斯¹

附属公司

¹斯坦福大学医学院比较医学系，美国加利福尼亚州斯坦福市。
²俄亥俄州立大学兽医学院，美国俄亥俄州哥伦布。
^三美国俄亥俄州哥伦布OSU艺术与科学学院微生物系。
⁴OSU健康与康复科学学院，美国俄亥俄州哥伦布。

PMID： 29334191
预防性维修识别码： PMC5810324型
内政部： 10.1002/甲2.25063

外源性雌激素抑制DMPA处理的人源化小鼠中细胞相关HIV-1的生殖道传播

尼尔克·奎斯佩·卡拉等。国际艾滋病学会杂志. 2018年1月.

.2018年1月；21（1）：e25063。

doi:10.1002/jia2.25063。

作者

Nirk E Quispe卡拉¹, 鲁道夫·德·维切蒂·米格尔¹, 梅丽莎·格利克², 杰西·奎克^三, 珍妮尔·加布里埃尔⁴, 托马斯·谢尔佩斯¹

附属公司

¹斯坦福大学医学院比较医学系，美国加利福尼亚州斯坦福市。
²俄亥俄州立大学兽医学院，美国俄亥俄州哥伦布。
^三美国俄亥俄州哥伦布OSU艺术与科学学院微生物系。
⁴OSU健康与康复科学学院，美国俄亥俄州哥伦布。

PMID： 29334191
预防性维修识别码： PMC5810324型
内政部： 10.1002/甲2.25063

摘要

简介：艾滋病毒对女性的影响比任何其他威胁生命的传染源都要大，而且大多数感染都是通过性传播的。HIV必须突破女性生殖道粘膜屏障才能建立系统感染，临床研究表明，在使用醋酸甲羟孕酮（DMPA）和其他注射性孕激素避孕的女性中，病毒更容易避开这一屏障。通过确定这种关联的潜在机制，我们了解到DMPA通过降低生殖器组织细胞间粘附分子桥粒蛋白-1（DSG-1）的表达和增加生殖器粘膜通透性，提高野生型小鼠对生殖器单纯疱疹病毒2型（HSV-2）感染的敏感性。相反，在同时给予外源性雌激素（E）的小鼠中，DMPA介导的生殖器粘膜通透性和HSV-2敏感性增加被消除。为了证实和扩展这些发现，我们使用人源化小鼠来确定全身DMPA和阴道内（ivag）E给药对生殖道感染细胞相关HIV-1易感性的影响。

方法：DMPA或阴道内（ivag）E霜对NOD-scid-IL-2Rgc植入的影响^无效的用流式细胞仪检测人外周血单个核细胞（hPBMCs）（NSG）小鼠。共聚焦显微镜用于评估DMPA、DMPA和E乳膏或DMPA及其药理活性成分对阴道组织DSG-1表达和生殖粘膜对低分子量（LMW）分子和人PBMC的渗透性的影响。在其他研究中，hPBMC移植NSG小鼠（hPBMC-NSG）在生殖器接种10⁶HIV-1感染hPBMC。感染后10天处死小鼠，用qRT-PCR定量血浆HIV-1载量，用脾细胞免疫组化检测HIV-1 p24抗原，用TZM-bl荧光素酶检测感染病毒。

结果：虽然人PBMC植入不受DMPA或E治疗的影响，但与DMPA治疗的小鼠相比，给予DMPA和E（乳膏或药物活性乳膏成分）的小鼠显示出DSG-1蛋白的阴道组织表达更高，并且阴道粘膜对LMW分子和人PBMC的通透性降低。DMPA治疗的hPBMC-NSG小鼠同样容易感染细胞相关HIV-1的生殖器传播，而同时施用DMPA和E霜的动物均未获得系统性HIV-1感染。

结论：外源性E给药可降低DMPA处理的人源化小鼠对生殖器HIV-1感染的敏感性。

关键词：DMPA；艾滋病毒预防；生殖器艾滋病毒传播；人源化小鼠；雌激素。

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数字

图1
外源性DMPA或E对NSG小鼠hPBMC植入无影响。（a）用于评估服用DMPA和E对NSG小鼠hPBMC植入、生殖器粘膜通透性和HIV-1敏感性的影响的研究设计示意图。为了确定DMPA和E对植入的影响，在hPBMC给药后14天和24天获取外周血（未经处理的NSG小鼠提供对照）。（b，c）流式细胞术研究未发现小鼠CD45百分比的组间差异⁺细胞和人CD45⁺CD3细胞⁺hPBMC给药后的细胞；左侧面板显示了具有代表性的等高线图；象限数字表示人口百分比。数据来自每组3只动物的2个独立实验（bar表示平均值±SD）。使用单因素方差分析和Dunnett的多重比较检验进行统计分析。DMPA，仓库醋酸甲羟孕酮；E、 ivag雌激素霜；hPBMC‐NSG（hPBMC植入NOD‐scid‐IL‐2Rgc^无效的)老鼠。

图2
DMPA介导的阴道DSG‐1蛋白表达减少在给予DMPA的hPBMC‐NSG小鼠和E.hPBMC∙NSG鼠中被消除。hPBMC▪NSG老鼠未经治疗或接受DMPA、DMPA和ivag E乳膏或DMPA和ivag纯E治疗。如方法中所述，从安乐死小鼠的阴道组织中收集以量化DSG-1蛋白表达。（a）阴道DSG‐1蛋白表达的典型共焦显微镜图像；L（阴道腔）；DAPI（蓝色）；DSG‐1（绿色）；白线划出阴道粘膜上皮；比例尺表示100μm。（b） DSG‐1蛋白表达的量化显示，单独服用DMPA的hPBMC‐NSG小鼠的水平显著降低。每组3只动物的2个独立实验数据（bar表示平均值±SD）。使用单因素方差分析和Dunnett的多重比较检验进行统计分析。hPBMC‐NSG（hPBMC植入NOD‐scid‐IL‐2Rgc^无效的)小鼠；DMPA，仓库醋酸甲羟孕酮；E、阴道雌激素霜；纯E，E霜的药理活性成分；DSG‐1，桥粒蛋白‐1。

图3
DMPA和外源性E联合治疗可消除DMPA介导的阴道粘膜通透性增加。hPBMC‐NSG小鼠未经治疗或按图2所示进行治疗。如方法所述，从安乐死小鼠的阴道组织中切除，以评估LMW分子或CFSE标记的hPBMC的通透性。（a，b）代表性图像显示，与未经治疗的对照组或给予DMPA和ivag E的动物相比，给予DMPA的hPBMC‐NSG小鼠对LMW分子和活化的人类白细胞的通透性增加；比例尺表示100μm。（a） L（阴道腔）；DAPI（蓝色）路西法黄（绿色）；70 kDa德克萨斯红右旋糖酐（红色）和（b）L（阴道腔）；DAPI（蓝色）；CFSE标记的hPBMC（绿色）；白线划出阴道粘膜上皮。（c）量化hPBMC渗入阴道粘膜下层组织的深度，发现在单独服用DMPA的小鼠中，hPBMC的渗入深度显著加深。显示来自2个独立实验的数据，每组3只动物（条形表示平均值±标准差）。使用单因素方差分析和Dunnett的多重比较检验进行统计分析。hPBMC‐NSG（hPBMC植入NOD‐scid‐IL‐2Rgc^无效的)小鼠；DMPA，仓库醋酸甲羟孕酮；羧基荧光素琥珀酰酯；E、雌激素霜；纯E，E霜的药理活性成分。

图4
外源性E逆转了DMPA治疗的人源化小鼠对细胞相关HIV‐1生殖道传播的敏感性。用DMPA或DMPA和ivag E霜治疗hPBMC‐NSG小鼠，并用细胞相关HIV‐1进行生殖器接种（如方法所述和图1a所示）。生殖器接种10天后，对小鼠实施安乐死，以评估HIV-1感染状况。（a）安乐死小鼠脾脏中HIV‐1 p24抗原的典型免疫染色图像显示，这种病毒蛋白仅在仅用DMPA治疗的小鼠中检测到；DAPI（蓝色）；抗人CD45（绿色）；抗-HIV‐1 p24抗原（红色）；比例尺表示20μm。（b） TZM‐bl荧光素酶分析仅在DMPA处理小鼠的脾脏中鉴定出感染性HIV-1颗粒（未感染小鼠的脾细胞和在培养基中稀释的HIV-1 BaL分别为阴性和阳性对照）。（c） qRT‐PCR检测仅在单用DMPA的hPBMC‐NSG小鼠的血清中检测到HIV‐1病毒（ND表示未检测到病毒）。显示的数据来自每组5只动物的2个独立实验（条形表示平均值±SD）。使用未配对学生的t吨‐测试。DMPA，仓库醋酸甲羟孕酮；E、阴道雌激素霜；hPBMC‐NSG（淋巴结-scid‐IL‐2Rgc^无效的)老鼠。

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1. Ramjee G，Daniels B.撒哈拉以南非洲的妇女与艾滋病毒。艾滋病康复治疗。2013;10(1):30.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Leclerc‐Madlala S.南非年龄差异和代际性别：极度脆弱的动力学。艾滋病。2008;22（补充4）：S17–25。-公共医学
1. Polis CB、Phillips SJ、Curtis KM、Westreich DJ、Steyn PS、Raymond E等。激素避孕方法与女性感染HIV的风险：流行病学证据的系统审查。避孕。2014;90(4):360–90.-公共医学
1. Polis CB、Curtis KM、Hannaford PC、Phillips SJ、Chipato T、Kiarie JN等。关于激素避孕方法和女性HIV感染的流行病学证据的最新系统综述。艾滋病。2016;30(17):2665–83.-项目管理咨询公司-公共医学

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[2] 艾滋病毒/艾滋病JUNPo。2016年全球艾滋病更新。UNAIDS瑞士。2017年[引用日期：2017年6月1日]。可从以下位置获得：http://www.unaids.org/en/resources/documents/2016/Global-AIDS-update-2016.

[3] Ramjee G，Daniels B.撒哈拉以南非洲的妇女与艾滋病毒。艾滋病康复治疗。2013;10(1):30.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Ramjee G，Daniels B.撒哈拉以南非洲的妇女与艾滋病毒。艾滋病康复治疗。2013;10(1):30.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Leclerc‐Madlala S.南非年龄差异和代际性别：极度脆弱的动力学。艾滋病。2008;22（补充4）：S17–25。-公共医学

[6] Leclerc‐Madlala S.南非年龄差异和代际性别：极度脆弱的动力学。艾滋病。2008;22（补充4）：S17–25。-公共医学

[7] Polis CB、Phillips SJ、Curtis KM、Westreich DJ、Steyn PS、Raymond E等。激素避孕方法与女性感染HIV的风险：流行病学证据的系统审查。避孕。2014;90(4):360–90.-公共医学

[8] Polis CB、Phillips SJ、Curtis KM、Westreich DJ、Steyn PS、Raymond E等。激素避孕方法与女性感染HIV的风险：流行病学证据的系统审查。避孕。2014;90(4):360–90.-公共医学

[9] Polis CB、Curtis KM、Hannaford PC、Phillips SJ、Chipato T、Kiarie JN等。关于激素避孕方法和女性HIV感染的流行病学证据的最新系统综述。艾滋病。2016;30(17):2665–83.-项目管理咨询公司-公共医学

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