Epithelial-to-mesenchymal transition is dispensable for metastasis but induces chemoresistance in pancreatic cancer

doi:10.1038/nature16064

.2015年11月26日；527(7579):525-530.

doi:10.1038/nature16064。 Epub 2015年11月11日。

上皮-间充质转化对胰腺癌的转移是不必要的，但会导致化疗耐药

附属公司

¹德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心转移研究中心癌症生物学系，德克萨斯州休斯顿。
²德克萨斯大学安德森癌症中心基因组医学系，德克萨斯州休斯顿。
^三德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子和细胞生物学系。
⁴德克萨斯州休斯顿莱斯大学生物工程系。

^#贡献均等。

PMID： 26560028
预防性维修识别码：项目经理4849281
内政部： 10.1038/自然16064

上皮-间充质转化对胰腺癌的转移是不必要的，但会导致化疗耐药

郑晓峰等人。自然. 2015.

.2015年11月26日；527（7579）：525-530。

doi:10.1038/nature16064。 Epub 2015年11月11日。

附属公司

¹德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心转移研究中心癌症生物学系，德克萨斯州休斯顿。
²德克萨斯大学安德森癌症中心基因组医学系，德克萨斯州休斯顿。
^三德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子和细胞生物学系。
⁴德克萨斯州休斯顿莱斯大学生物工程系。

^#贡献均等。

PMID： 26560028
预防性维修识别码：项目经理4849281
内政部： 10.1038/自然16064

摘要

尽管目前最好的治疗方法，胰腺导管腺癌（PDAC）的诊断与糟糕的预后相关；因此迫切需要新的治疗策略。大量研究表明，上皮-间充质转化（EMT）有助于癌细胞的早期扩散，并对PDAC的侵袭和转移起关键作用。EMT与细胞培养条件下上皮细胞向间充质样细胞的表型转化有关，尽管在体内上皮细胞的这种明确的间充质转化（具有纺锤状形态）很少见，在肿瘤中偶尔观察到准间充质表型（部分EMT）。大多数探索EMT在肿瘤中功能作用的研究都依赖于细胞培养诱导的功能丧失和功能获得实验，这些实验涉及EMT诱导的转录因子，如Twist、Snail和Zeb1（参考文献2、3、7-10）。因此，EMT对侵袭和转移的功能作用尚不清楚，并且缺乏解决因果关系的基因工程小鼠模型。在这里，我们通过生成PDAC小鼠模型，并删除负责EMT的两个关键转录因子蜗牛或扭曲，从功能上探讨EMT在PDAC中的作用。原发性肿瘤中EMT的抑制不会改变侵袭性PDAC的出现、系统性播散或转移。抑制EMT导致肿瘤中核苷转运体表达增强，从而增加癌细胞增殖，有助于提高对吉西他滨治疗的敏感性，并提高小鼠的总体生存率。总之，我们的研究表明，蜗牛或扭曲诱导的EMT对侵袭和转移没有速率限制，但强调了EMT抑制与化疗相结合治疗胰腺癌的重要性。

PubMed免责声明

数字

**扩展图1**
A类小肠（SmInt）、肾脏和心脏的代表性H&E图像（比例尺，100μm）。B类胰腺质量（n=29、13和n=28只小鼠；s.d.；单向方差分析）。C合并*扭转1*或*Snai1原位*在KPC和KPC肿瘤中进行杂交（黑色），然后进行CK8（红色）免疫标记；扭曲^cKO公司或KPC；蜗牛^cKO公司小鼠。白色箭头突出显示基质中的阳性细胞，而黄色箭头突出显示阴性上皮（刻度，50μm）。D类KPC和KPC的扭体或蜗牛免疫染色；扭曲^cKO公司或KPC；蜗牛^cKO公司肿瘤。黑色箭头突出显示基质中的阳性细胞，而红色箭头突出显示阴性上皮（刻度，20μm）。E类年发现的YFP谱系追踪肿瘤中αSMA免疫标记代表图像的通道分离**图1F**（刻度，50μm）。F类KPC、KPC中EMT基因表达特征分析；扭曲^cKO公司和KPC；蜗牛^cKO公司队列（n=3只小鼠）。红色箭头表示减少*扭转1*和*斯奈伊1*在KPC中表达；扭曲^cKO公司和KPC；蜗牛^cKO公司队列，分别。

**扩展图2**
A类原代KPC（n=5只小鼠）的E-Cadherin免疫标记和定量；扭曲^cKO公司（n=5只小鼠）和KPC；蜗牛^cKO公司（n=4只小鼠）（标度，100μm）。B类Zeb2免疫标记和原代KPC定量（n=6只小鼠），KPC；扭曲^cKO公司（n=5只小鼠）和KPC；蜗牛^cKO公司（n=7只小鼠）（标度50μm；插入标度20μm）。CSox4免疫标记和原代KPC定量（n=7只小鼠），KPC；扭曲^cKO公司（n=6只小鼠）和KPC；蜗牛^cKO公司（n=8只小鼠）（标度50μm；插入标度20μm）。D类原代KPC（n=4只小鼠）的鼻塞免疫标记和定量；扭曲^cKO公司（n=4只小鼠）和KPC；蜗牛^cKO公司（n=4只小鼠）肿瘤（标度50μm；插入标度20μm）。E类天狼星红染色和初级KPC定量（n=21只小鼠），KPC；扭曲^cKO公司（n=8只小鼠）和KPC；蜗牛^cKO公司（n=11只小鼠）（规模，200μm；标准日）F类αSMA免疫标记和原代KPC定量（n=5只小鼠），KPC；扭曲^cKO公司（n=5只小鼠）和KPC；蜗牛^cKO公司（n=5只小鼠）（标度，100μm）。**G公司**原代KPC（n=4只小鼠）的CD31免疫标记和定量；扭曲^cKO公司（n=4只小鼠）和KPC；蜗牛^cKO公司（n=3只小鼠）（标度，200μm，插入标度，100μm）。**H（H）**吡咪哒唑染色和原代KPC（n=4只小鼠）、KPC的定量；扭曲^cKO公司（n=4只小鼠）和KPC；蜗牛^cKO公司（n=4只小鼠）（标度，100μm）。我CD3免疫标记和原发性KPC的定量（n=5只小鼠），KPC；扭曲^cKO公司（n=5只小鼠）和KPC；蜗牛^cKO公司（n=5只小鼠）（标度100μm；插入标度25μm）。除非另有说明，否则误差条代表s.e.m，显著性由单向方差分析确定**P（P）*< 0.05, ***P（P）*<0.01, ****P（P）*<0.001.纳秒，不显著。

**扩展图3**
A类原发性肿瘤（n=3只小鼠）免疫标记αSMA（红色）、CK8（绿色）、Ki-67（白色）和DAPI（蓝色）；黄色箭头指向EMT⁺电池（刻度，20μm）。B类循环YFP的代表点图⁺细胞。CKPC系列剖面图；LSL-YFP肺和肝转移瘤H&E染色或CK19或YFP免疫标记。黄色虚线框表示下面面板中的放大区域（比例为200μm；放大比例为100μm）。D类对KPC转移瘤进行Twist和Snail染色（n=3只小鼠；标度50μm；插入标度20μm）。E类Zeb1免疫标记和转移性KPC（n=4只小鼠）的定量；扭曲^cKO公司（n=3只小鼠）和KPC；蜗牛^cKO公司（n=4只小鼠）（标度50μm；插入标度20μm）。F类转移性KPC（n=3只小鼠）的αSMA免疫标记和定量；扭曲^cKO公司（n=3只小鼠）和KPC；蜗牛^cKO公司（n=3只小鼠）（标度50μm；插入标度20μm）。**G公司**α-SMA免疫标记连续切片的E-Cadherin染色及转移性KPC（n=4小鼠）的定量；扭曲^cKO公司（n=3只小鼠）和KPC；蜗牛^cKO公司（n=4只小鼠）（标度50μm；插入标度20μm）。**H（H）**Ki-67免疫标记和转移性KPC（n=7只小鼠）的定量，KPC；扭曲^cKO公司（n=3只小鼠）和KPC；蜗牛^cKO公司（n=3只小鼠）（标度，50μm）。除非另有说明，否则误差条表示标准误差，所示百分比表示与对照相比减少的百分比，显著性由单向方差分析确定**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01, ****P（P）*<0.001.纳秒，不显著。

**扩展图4**
A类培养的初级KPC的Brightfield显微照片，KPC；扭曲^cKO公司和KPC；蜗牛^cKO公司电池（刻度，50μm）。B类qPCR分析显示EMT和吉西他滨转运相关基因在KPC（n=3-4细胞系）、KPC中的表达；扭曲^cKO公司（n=5个细胞株）和KPC；蜗牛^cKO公司（n=5-6个细胞系）（s.d.，单尾t检验**P（P）*<0.05，数字列表不显著*P（P）*值。第：未检测到，纳秒：不重要）。CMTT法显示KPC、KPC细胞增殖；扭曲^cKO公司和科索沃保护团；蜗牛^cKO公司细胞（每个基因型的细胞系的n=8、8和8个生物复制品）。D类培养KPC的相对细胞活力（MTT法）；扭曲^cKO公司和科索沃保护团；蜗牛^cKO公司用吉西他滨或厄洛替尼处理的细胞（每个基因型的细胞系的n=8、8和8个生物复制品）。除非另有说明，否则误差条代表标准偏差，显著性通过单向方差分析确定***P（P）*<0.01, ****P（P）*<0.001, *****P（P）*<0.0001.

**扩展图5**
A类代表性H&E图像（比例，100μm）。B类KTC（n=8只小鼠）和KTC各组织学组织表型的相对百分比；蜗牛^cKO公司（n=6只小鼠）原发性肿瘤（s.d.）。CKTC（n=8只小鼠）和KTC的原发性肿瘤侵袭性；蜗牛^cKO公司（n=6只小鼠）（s.d.）。D类KTC（n=5只小鼠）和KTC的胰腺肿块；蜗牛^cKO公司（n=6只小鼠）（s.d.）。E类原代KTC（n=5只小鼠）的免疫标记和定量；蜗牛^cKO公司（n=4只小鼠）检测αSMA（红色）、CK8（绿色）和DAPI（蓝色）；白色箭头表示双阳性细胞（刻度，20μm）、Zeb1（刻度，50μm；插入刻度，20微米）、裂解半胱天冬酶-3（刻度，五十μm；n=4和4只小鼠）、Ki-67（刻度，100μm），ENT2（刻度，一百μm）和CNT3（刻度，百微米）。除非另有说明，否则误差条表示标准误差，其显著性由双尾t检验确定**P（P）*<0.05时****P（P）*<0.001. ns，不显著。

**扩展图6**
**A-B公司**染色和量化(A类)KTC（n＝5或6只小鼠）、KTC；蜗牛^cKO公司（n=4或5只小鼠）(B类)KTC+GEM（n=4或5只小鼠），KTC；蜗牛^cKO公司+GEM（n=5只小鼠）检测Masson三色染色（MTS）（标度，200μm）、天狼星红染色（标度：200μm。误差条代表s.d.（MTS和Sirius Red）或s.e.m.（ENT1），显著性由双尾t检验确定。ns，不显著。

**图1。EMT抑制不会改变原发性肿瘤的进展**
A类具有代表性的H&E染色原发肿瘤（标度：100μm）。B类各主要肿瘤组织学表型的相对百分比（n=31、14和30只小鼠；s.d.）。C局部侵袭性（n=31、14和30只小鼠；s.d.）。D类总存活率（n=29、12和33只小鼠）。E类 *扭转1*或*Snai1原位*原发性肿瘤中CK8（红色）免疫标记杂交（黑色）的相对百分比*扭转1*⁺CK8（CK8）⁺或*斯奈伊1*⁺CK8（CK8）⁺双阳性细胞（标度，50μm；双尾t检验）。F类YFP谱系追踪肿瘤中的αSMA免疫标记（n=3和3只小鼠；标度，50μm；双尾t检验）。**G公司**αSMA（红色）、CK8（绿色）和DAPI（蓝色）；白色箭头表示双阳性细胞（所有组n=4只小鼠；标度为20μm）。**H（H）**Zeb1（n=5、6和6只小鼠；标度为50μm；插入标度为20μm）。我马森氏三色染色（MTS）（n=8、7和7只小鼠；标度，200μm；s.d.）。除非另有说明，误差条表示标准误差，百分比表示控制的百分比变化和单向方差分析确定的显著性**P（P）*< 0.05, ***P（P）*<0.01, ****P（P）*<0.001, *****P（P）*<0.0001.纳秒，不显著。

**图2。EMT抑制不会改变侵袭和转移**
初级肿瘤免疫标记(A类)半胱天冬酶-3裂解（所有组6只小鼠；标度，50μm）和(B类)Ki-67（n=7、7和9只小鼠；标度为100μm）。CYFP百分比⁺循环肿瘤细胞（CTC）（n=8和8只小鼠；双尾t检验；s.d.）。D类喀斯特^G12D系列全血细胞颗粒中的表达（n=5、3和5只小鼠；s.d.）。E类转移性肝结节的H&E和CK19免疫标记。转移瘤（T）结节由虚线勾勒（比例尺，100μm）。表中显示了检测的总组织中阳性组织的数量（χ²分析）。F类的表达式分析*扭转1*和*斯奈伊1*在培养的原代肿瘤细胞系中（n=4和5或4和6个细胞系；ΔCt的单尾t检验；s.d.）。**G公司**培养肿瘤细胞系中的Brightfield或YFP图像和球数量化（n=3、2和3个单个细胞系；标度，50μm）。**H（H）**静脉注射培养的原代肿瘤细胞系KPC（每个细胞系n=5和5只小鼠）和KPC定植肺的H&E图像（比例尺，100μm）；扭曲^cKO公司（n=11只小鼠，每个细胞系4只小鼠）和KPC；蜗牛^cKO公司（每个细胞系的n=4、5和5只小鼠）。表中显示了受检组织中定植组织的数量（χ²分析）。除非另有说明，否则误差条表示s.e.m和通过单向方差分析确定的显著性**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01, *****P（P）*<0.0001.纳秒，不显著。nd，未检测到。

**图3。EMT抑制使KPC-GEMM中的肿瘤对吉西他滨敏感**
初级肿瘤免疫标记(A类)ENT1、(B类)ENT2和(C)CNT3（n=6、5和4只小鼠；标度，100μm；s.e.m.，双尾t检验）。D类KPC+GEM的MRI肿瘤体积（n=13只小鼠，10只在第19天之前死亡），KPC；扭曲^cKO公司+GEM（n=15只小鼠，6只在第19天之前死亡）和KPC；蜗牛^cKO公司+GEM（n=20只小鼠，9只在第19天之前死亡）（单因素方差分析，分别比较第0天和第19天的平均肿瘤体积）。E类吉西他滨治疗至终点的存活率（第21天）。F类H&E染色的原发肿瘤（标度，100μm）。**G公司**终点小鼠各组织学组织表型的相对百分比（n=3、9和11只小鼠；标准差；双尾t检验）**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01.纳秒，不显著。

**图4。在KTC-GEMM中抑制EMT使肿瘤对吉西他滨敏感**
原发性肿瘤(A类)H&E（刻度，100μm）和(B类)各组织学组织表型的相对百分比（n=5和7只小鼠；s.d.）C局部侵袭性（n=5和7只小鼠；s.d.）。D类胰腺肿块（n=3和4只小鼠；s.d.）。E类KTC+GEM（n=8只小鼠）和KTC的总体存活率；蜗牛^cKO公司+GEM（n=4只小鼠）。F类KTC（n=6只小鼠）和KTC的总存活率；蜗牛^cKO公司（n=3只小鼠）。**G公司**αSMA（红色）、CK8（绿色）和DAPI（蓝色）；白色箭头表示双阳性细胞（4只小鼠；标度，20μm）、Zeb1（4只和5只小鼠；标尺，50μm；插入标尺，20μm）、裂解caspase-3（4和5只鼠；标尺；50μm），Ki-67（4和五只小鼠；100μm；标度）、ENT2（5只小鼠，100μm）和CNT3（5只鼠，100μm）。除非另有说明，否则误差条表示标准误差和通过双尾t检验确定的显著性**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01, ****P（P）*<0.001. ns，不显著。

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中的注释

细胞命运：Transition失去其侵袭边缘。
Maheswaran S，Haber DA。 Maheswaran S等人。自然。2015年11月26日；527（7579）：452-3。doi:10.1038/nature16313。Epub 2015年11月11日。自然。2015 PMID：26560026 没有可用的摘要。

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1. Arumugam T等人。上皮细胞向间充质细胞的转化有助于胰腺癌的耐药性。癌症研究。2009;69:5820–5828. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-2819。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Taube JH等。核心上皮-间充质转化相互作用组基因表达特征与claudin-low和化生型乳腺癌亚型相关。美国国家科学院院刊。2010;107:15449–15454. doi:10.1073/pnas.1004900107。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Rhim AD等。胰腺肿瘤形成之前先进行EMT和播散。单元格。2012;148:349–361. doi:10.1016/j.cell.2011.11.025。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Kalluri R，Weinberg RA。上皮-间充质转化的基础。临床研究杂志。2009;119:1420–1428. doi:10.1172/jci39104。-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Hotz B等人，《上皮细胞到间充质细胞的转变：调节因子蜗牛、蛞蝓和扭曲在胰腺癌中的表达》。临床癌症研究：美国癌症研究协会的官方杂志。2007;13:4769–4776. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-2926。-公共医学

[2] Hotz B等人，《上皮细胞到间充质细胞的转变：调节因子蜗牛、蛞蝓和扭曲在胰腺癌中的表达》。临床癌症研究：美国癌症研究协会的官方杂志。2007;13:4769–4776. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-2926。-公共医学

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[7] Rhim AD等。胰腺肿瘤形成之前先进行EMT和播散。单元格。2012;148:349–361. doi:10.1016/j.cell.2011.11.025。-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Rhim AD等。胰腺肿瘤形成之前先进行EMT和播散。单元格。2012;148:349–361. doi:10.1016/j.cell.2011.11.025。-项目管理咨询公司-公共医学

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上皮-间充质转化对胰腺癌的转移是不必要的，但会导致化疗耐药

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