Molecular Signatures of Immune Activation and Epithelial Barrier Remodeling Are Enhanced during the Luteal Phase of the Menstrual Cycle: Implications for HIV Susceptibility

doi:10.1128/JVI.00756-15

.2015年9月；89(17):8793-805.

doi:10.1128/JVI.00756-15。 Epub 2015年6月17日。

月经周期黄体期免疫激活和上皮屏障重塑的分子特征增强：对HIV敏感性的影响

肯齐·伯斯¹, 凯利·阿诺德², 理查德·莫瓦克^三, 斯图亚特·麦卡里斯特⁴, Souradet肖⁵, 加勒特·韦斯特马科特⁴, 特里B球⁶, 道格拉斯·劳芬堡², 亚当·伯格纳⁷

附属公司

¹加拿大马尼托巴省温尼伯市加拿大公共卫生局JC Wilt传染病研究中心艾滋病毒免疫学国家实验室ummogkk@myumanitoba.ca。
²美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院生物工程系和妇科病理研究中心。
^三美国伊利诺伊州芝加哥伊利诺伊大学医学系。
⁴加拿大马尼托巴省温尼伯国家微生物实验室质谱核心设施。
⁵加拿大曼尼托巴省温尼伯市马尼托巴大学社区卫生科学系。
⁶加拿大公共卫生署艾滋病免疫学国家实验室，JC Wilt传染病研究中心，加拿大马尼托巴省温尼伯市，马尼托巴省，加拿大马尼托巴大学，医学微生物学系，加拿大内罗毕大学，医学微生物系，肯尼亚内罗毕。
⁷加拿大公共卫生署艾滋病免疫学国家实验室、JC Wilt传染病研究中心、加拿大曼尼托巴省温尼伯市马尼托巴大学医学微生物学系、加拿大传染病科、索尔纳医学部、卡罗林斯卡研究所分子医学中心，瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院。

PMID： 26085144
预防性维修识别码：项目经理4524071
内政部： 10.1128/JVI.00756-15

月经周期黄体期免疫激活和上皮屏障重塑的分子特征增强：对HIV敏感性的影响

肯齐·比尔斯等。 J维罗尔. 2015年9月.

.2015年9月；89(17):8793-805.

doi:10.1128/JVI.00756-15。 Epub 2015年6月17日。

作者

附属公司

¹加拿大马尼托巴省温尼伯市加拿大公共卫生局JC Wilt传染病研究中心艾滋病毒免疫学国家实验室ummogkk@myumanitoba.ca。
²美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院生物工程系和妇科病理研究中心。
^三美国伊利诺伊州芝加哥伊利诺伊大学医学系。
⁴加拿大马尼托巴省温尼伯国家微生物实验室质谱核心设施。
⁵加拿大曼尼托巴省温尼伯市马尼托巴大学社区卫生科学系。
⁶加拿大公共卫生署艾滋病免疫学国家实验室，JC Wilt传染病研究中心，加拿大马尼托巴省温尼伯市，马尼托巴省，加拿大马尼托巴大学，医学微生物学系，加拿大内罗毕大学，医学微生物系，肯尼亚内罗毕。
⁷加拿大公共卫生署艾滋病免疫学国家实验室、JC Wilt传染病研究中心、加拿大曼尼托巴省温尼伯市马尼托巴大学医学微生物学系、加拿大传染病科、索尔纳医学部、卡罗林斯卡研究所分子医学中心，瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院。

PMID： 26085144
预防性维修识别码：项目经理4524071
内政部： 10.1128/JVI.00756-15

摘要

HIV/SHIV的可变感染性和传播性最近与月经周期有关，在非人类灵长类动物模型和体外人类外植体培养的黄体期观察到特殊的易感性，但其机制尚不清楚。在这里，我们进行了一项无偏见的、基于质谱的蛋白质组学分析，以更好地了解支持这种观察到的HIV感染易感性的粘膜免疫过程。收集子宫颈阴道灌洗液样本（n=19），以末次月经后第天的卵泡期或黄体期为特征，并通过串联质谱分析。利用一系列计算方法从这些数据中获得生物学见解，包括层次聚类、通路分析、基因集富集分析和带有LASSO特征选择的偏最小二乘判别分析。在所鉴定的384个蛋白质中，43个蛋白质在不同阶段之间差异丰富（P<0.05，≥2倍变化）。黄体期细胞间粘附蛋白和抗蛋白酶减少，白细胞募集（白细胞介素-8途径，P=1.41E-5）和外渗蛋白（P=5.62E-4）升高。LASSO/PLSDA鉴定了18种最能区分黄体期的蛋白质的最小图谱。这包括细胞骨架元素和已知参与细胞运动的蛋白酶。基因集富集分析与黄体期CD4（+）T细胞和中性粒细胞基因集特征相关（P<0.05）。综上所述，我们的研究结果表明，参与组织重塑的蛋白质与黄体期白细胞浸润密切相关，这可能是增加HIV易感性的潜在激素相关机制。

重要性：最近的研究发现，在月经周期黄体激素占优势的阶段，HIV感染的易感性增加。然而，导致这种敏感性增强的机制尚未确定。了解这种脆弱性的来源对于为妇女设计有效的艾滋病毒预防技术至关重要。此外，这些发现也可以推断出来，以更好地了解外源性激素应用（如激素避孕药具的使用）对艾滋病毒感染风险的影响。激素避孕药是撒哈拉以南非洲地区使用最广泛的避孕方法，该地区是世界上艾滋病毒感染最严重的地区。因此，为了更好地了解激素如何影响宿主免疫力以及对艾滋病毒感染至关重要的易感因素而开展的研究是全球卫生优先事项。

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图1
在月经周期的黄体期和卵泡期，蛋白质的含量差异较大。（A）将黄体期蛋白丰度（正值）与卵泡期测得的蛋白质丰度（负值）进行比较，确定所有蛋白质的火山图。（B） Mann-Whitney U检验确定的重要蛋白质列表(*P（P）*<0.05，≥2倍变化）。

图2
卵泡期和黄体期差异丰富蛋白质的层次聚类及其相关生物功能和途径。（A）该分析表明蛋白质丰度存在明显的阶段特异性差异。过剩的蛋白质在热图中用红色表示，不足的蛋白质用蓝色表示。卵泡相样品由热图左侧的黄色条表示（第7至10天），黄体相样品由紫色条表示（20至25天）。共有43个蛋白质被鉴定为差异丰富，17个蛋白质在黄体期（分支1）过量，26个蛋白质在卵泡期（分支2）过量。（B）预测在黄体期和卵泡期被激活或抑制的顶级生物过程以及每个过程的结合蛋白。使用灵巧路径分析确定生物功能相关性(*P（P）*<0.05，右尾Fisher精确测试）。活化z评分由所测蛋白质的数量和方向性（即丰度过高或过低）决定。（C）月经周期黄体期和卵泡期的典型途径显著丰富。包括的途径至少有两个相关蛋白和一个*P（P）*<0.05（右尾Fisher精确测试）。

图3
基于LASSO选择的生物标志物和偏最小二乘判别分析（PLSDA）分类的多元模型。我们的多元分析在单变量分析的基础上进行了扩展，发现了10个不符合单变量统计阈值的新生物标记物。（A）本研究中包括的19名个体的得分图表明，基于月经周期阶段的清晰分类具有100%的校准准确度和93%的交叉验证准确度，前两个潜在变量占方差的45%(*P（P）*= 0.0013). 潜在变量1（LV1）将黄体期参与者（LV1上的阳性分数）与卵泡期参与者（LV1上的阴性分数）区分开来。（B） 18个LASSO识别生物标志物的加载图。在18个已识别的标记物中，有8个标记物在LV1上阳性，表明它们与黄体期（红色条）呈正相关，而有10个标记物则在LV1中阴性，表明它们和黄体期呈负相关或与卵泡期呈正相关（蓝色条）。

图4
根据GSEA，前两个基因集在黄体期（A和B）和卵泡期（C和D）显著富集。与黄体期相关的基因集代表中性粒细胞和CD4的特异性免疫细胞特征⁺T淋巴细胞，而与卵泡期相关的基因集代表未刺激/未暴露，控制免疫细胞表型。基因集如下。（A）相对于原始B细胞，原始CD4 T细胞中的基因上调（7个蛋白，NES=1.57，*P（P）*= 0.011). （B）中性粒细胞相对于嗜碱性粒细胞的基因上调（6个蛋白质，NES=1.55，*P（P）*= 0.029). （C）相对于主要接触利什曼原虫的巨噬细胞，巨噬细胞控制中的基因上调（8个蛋白质，NES=−1.87，*P（P）*< 0.001). （D）相对于LPS处理的单核细胞，单核细胞对照组中的基因上调（12个蛋白质，NES=−1.76，*P（P）*= 0.008).

图5
月经周期阶段依赖性粘膜模型、免疫学变化和增强HIV感染易感性的潜在机制。（A）在雌激素主导的卵泡期，蛋白酶抑制剂（蛇毒蛋白和胱抑素B）的水平增加，通过增加细胞间粘附因子（桥粒蛋白3）水平和增加角化/表皮分化因子（角质蛋白和角质化蛋白B）水平来增强上皮屏障的完整性，以及少量的近端HIV靶细胞。这反映出粘膜表面对HIV感染不太友好。（B）在孕酮显性或激素缺乏的黄体期，免疫细胞募集增强，蛋白酶介导的上皮屏障重塑/破坏增加，表现为中性粒细胞分泌因子（S100A12、防御素、天青酸、组氨酸、基质金属蛋白酶和弹性蛋白酶）水平增加和细胞骨架/ECM因子（角蛋白），以及HIV靶细胞（质体2）的涌入。HIV靶细胞数量/活化表型的增加和物理屏障的退化可能为HIV感染创造理想条件。

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1. 联合国艾滋病规划署。2012年，《女性大声呐喊：感染艾滋病毒的女性将如何帮助世界消灭艾滋病》。联合国艾滋病规划署，瑞士日内瓦。-公共医学
1. 联合国艾滋病规划署。2013年，联合国艾滋病规划署2013年全球艾滋病疫情报告。联合国艾滋病规划署，瑞士日内瓦。
1. Venkatesh KK，Cu-Uvin S.2014年。女性生殖道免疫环境在生命周期中的解剖和激素变化：对HIV/STI预防研究的影响。美国生殖免疫学杂志71:495–504。doi:10.1111/aji.12247。-内政部-公共医学
1. Polis CB、Phillips SJ、Curtis KM、Westreich DJ、Steyn PS、Raymond E、Hannaford P、Turner AN，2014年。激素避孕方法与女性感染艾滋病毒的风险：流行病学证据的系统综述。避孕90:360–390。doi:10.1016/j.contraception.2014.07.009。-内政部-公共医学
1. Ralph LJ、McCoy SI、Shiu K、Padian NS。2015年。激素避孕药具的使用与女性感染艾滋病毒的风险：一项观察性研究的荟萃分析。柳叶刀传染病15:181–189。doi:10.1016/S1473-3099（14）71052-7。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[2] 联合国艾滋病规划署。2012年，《女性大声呐喊：感染艾滋病毒的女性将如何帮助世界消灭艾滋病》。联合国艾滋病规划署，瑞士日内瓦。-公共医学

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