Testing for genetic associations in arbitrarily structured populations

doi:10.1038/ng.3244

.2015年5月；47(5):550-4.

doi:10.1038/ng.3244。 Epub 2015年3月30日。

任意结构群体的遗传关联测试

民顺颂¹, 魏浩¹, 约翰·D·斯托里²

附属公司

¹Lewis Sigler综合基因组学研究所，普林斯顿大学，普林斯顿，美国新泽西州。
²1] 美国新泽西州普林斯顿市普林斯顿大学路易斯·西格勒综合基因组研究所[2]美国新泽西普林斯顿大学统计与机器学习中心[3]美国新泽西州立普林斯顿大学分子生物学系。

PMID： 25822090
预防性维修识别码：项目经理4464830
内政部： 10.1038/ng.3244

任意结构群体的遗传关联测试

民顺颂等。自然基因. 2015年5月.

.2015年5月；47(5):550-4.

doi:10.1038/ng.3244。 Epub 2015年3月30日。

作者

民顺颂¹, 魏浩¹, 约翰·D·斯托里²

附属公司

¹美国新泽西州普林斯顿大学路易斯·西格勒综合基因组研究所。
²1] 美国新泽西州普林斯顿市普林斯顿大学路易斯·西格勒综合基因组研究所[2]美国新泽西普林斯顿大学统计与机器学习中心[3]美国新泽西州立普林斯顿大学分子生物学系。

PMID： 25822090
预防性维修识别码：下午464880
内政部： 10.1038/ng.3244

摘要

我们提出了一种新的性状与遗传标记之间关联的统计检验，我们从理论和实践上证明了该检验对任意复杂的种群结构是稳健的。统计测试涉及一组参数，这些参数可以从大规模基因分型数据中直接估计，例如全基因组关联研究（GWAS）中测量的参数。我们还衍生出一套新的方法，称为“基因型-条件关联测试”（GCAT），表明可以在具有复杂结构的人群中提供准确的关联测试，表现在对性状的遗传和非遗传贡献上。我们在大型模拟研究和芬兰北部出生队列研究中演示了所提出的方法。在芬兰的研究中，我们发现了其他方法无法检测到的几个新的重要位点。我们提出的框架为该问题提供了与现有方法（如线性混合模型和主成分方法）截然不同的方法。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争性财务利益

作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

图1
拟议关联测试的原理。（a）描述种群结构及其对感兴趣特征的影响的图形模型。种群结构由一个共同的潜在变量捕获***z（z）***在一组轨迹中*x_我*(我=1,2, …,米)，通过等位基因频率*π_我*(***z（z）***). 当一个基因座对该性状产生因果效应时，这会导致与受种群结构影响的其他基因座产生虚假关联。同时，人口结构可能与生活方式和环境有关，因为这些都可能与祖先和地理有关。（b）解释潜在人口结构造成的混淆。左侧面板：测试我^第个SNP公司*x_我*和特性年不考虑***z（z）***将产生虚假关联，因为两者*x_我*和年感到困惑***z（z）***.右侧面板：测试*x_我*|*π_我*(***z（z）***)和年将是无偏见的，因为条件作用*π_我*(***z（z）***)打破了***z（z）***和*x_我*.

图2
关联测试方法的性能。在Balding-Nichols、HGDP、TGP、PSD中的每一种中模拟了一项定量性状GWAS研究(α=0.1）和空间(一=0.1）模拟场景（有关每个场景的定义，请参阅联机方法），以比较Oracle、GCAT（拟议）、LMM-EMMAX、LMM-GEMMA和PCA测试方法。对该性状的方差贡献为遗传=5%、非遗传=5%和噪声=90%。观察到的假阳性数和预期假阳性数之间的差异，根据每个模拟研究无关联的零假设（灰线）、这些差异的平均值（黑线）和中间的90%（蓝线）绘制。所有涉及的模拟米=100000 SNP，因此x轴的范围对应于选择p值≤0.0025的显著性阈值。y轴上的差异是“虚假关联”的数量。PCA显示在单独的y轴上，因为它通常比其他方法具有更大的最大值。Oracle方法是将真实的总体结构参数输入到所提出的测试中（见结果），我们已经从理论上证明了这一点总是对结构进行校正（见补充注释）。

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