Targeting the DNA repair pathway in Ewing sarcoma

doi:10.1016/j.celrep.2014.09.028

.2014年11月6日；9(3):829-41.

doi:10.1016/j.celrep.2014.09.028。 Epub 2014年10月23日。

靶向尤文肉瘤DNA修复途径

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¹美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院发育神经生物学系，邮编38105。
²美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院化学生物学和治疗学系，邮编38105。
^三临床前药代动力学共享资源，美国田纳西州孟菲斯圣犹达儿童研究医院，38105。
⁴美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院病理科，邮编38105。
⁵美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院肿瘤科，邮编38105。
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⁷动物影像共享资源，美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院，邮编38105。
⁸美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院放射科，邮编38105。
⁹美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院化学生物学和治疗学系，邮编38105。电子地址：anang.shelat@stjude.org。
¹⁰美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院发育神经生物学系，邮编38105；Howard Hughes医学院，Chevy Chase，MD 20815，美国。电子地址：michael.dyer@stjude.org。

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靶向尤文肉瘤DNA修复途径

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.2014年11月6日；9(3):829-41.

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¹美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院发育神经生物学系，邮编38105。
²美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院化学生物学和治疗学系，邮编38105。
^三临床前药代动力学共享资源，美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院，38105。
⁴美国田纳西州孟菲斯市圣犹达儿童研究医院病理科38105。
⁵美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院肿瘤科，邮编38105。
⁶美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院生物统计学系，邮编38105。
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⁸美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院放射科，邮编38105。
⁹美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院化学生物学和治疗学系，邮编38105。电子地址：anang.shelat@stjude.org。
¹⁰美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院发育神经生物学系，邮编38105；霍华德·休斯医学院，美国马里兰州雪佛兰大通，邮编：20815。电子地址：michael.dyer@stjude.org。

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摘要

尤因肉瘤（EWS）是一种骨和软组织肿瘤，主要影响青少年和年轻人。在目前的治疗中，70%的局限性疾病患者存活下来，但转移性或复发性疾病患者的预后较差。我们发现EWS细胞系在DNA断裂修复方面存在缺陷，并且对PARP抑制剂（PARPis）敏感。给药DNA损伤剂伊立替康或替莫唑胺后，PARP在EWS细胞中诱导的细胞毒性增加了10到1000倍。我们建立了一个原位EWS小鼠模型，并使用三种不同的PARP进行了药代动力学和药效学研究，这三种PARP正在临床开发中用于治疗儿童癌症。伊立替康与PARPis联合使用时，低剂量、长时间给药，是一种有效的DNA损伤剂；与替莫唑胺联合用药相比，它的耐受性更好。将PARPis与伊立替康和替莫唑胺联合使用，80%以上的小鼠产生了完整而持久的反应。

PubMed免责声明

数字

**图1。EWS细胞系在dsDNA-break修复中存在缺陷**
**（A）**基因组DNA单细胞碱性电泳的代表性图像显示为红色；显示了尾部力矩。U2OS细胞的彗星数据**（B）**或ES-8细胞**（C）**暴露于10-Gy IR之前（未经处理）、治疗后30分钟或治疗后11小时。红线表示平均值。(**D-G）**1或10μM PARP处理细胞的彗星数据_我在暴露于10Gy IR之前和之后12小时。**（H）**U2OS和ES-8细胞核的显微照片（蓝色），γ-H2AX染色（红色）。比例尺：1μm。γ-H2AX的比例⁺细胞（>20个病灶/细胞核）显示在显微照片右侧的直方图中。每个条形代表重复评分的平均值±SD。

**图2。PARP的电位_我IRN和TMZ的细胞毒性**
**（A）**PARP组合的DNA损伤和合成致死性模型_我TMZ或IRN。**（B-D）**暴露于各指示PARP 72小时后EW-8、ES-6和SAOS细胞的剂量反应_我使用两个生物复制品的数据进行曲线拟合，每个生物复制品至少有三个技术复制品。**（E）**在144小时时进行了类似的实验。**（F）**定量免疫印迹**（G）**用PARP1 siRNA转染的EW-8细胞中PARP1的敲除。**（H-J）**72小时后，在（实线）和（虚线）敲除PARP1的情况下，EW-8细胞中BMN-673、olaparib和veliparib的剂量反应。每个数据点是三口井的平均值±SD。**（K-P）**PARP的电位_我在TMZ和SN-38浓度增加的情况下。曲线是通过使用响应面模型（RSM）方法估计疗效曲面的水平切片生成的。

**图3。原位EWS肿瘤模型的建立与表征**
**（A）**喷射程序图。**（B-D）**小鼠腿部的X射线图像，显示注射前、注射中和注射后的注射过程。**（E、F）**在Matrigel中注射EWS细胞后，对小鼠股骨和骨髓进行苏木精和伊红染色（黄色虚线）。箭头指示注射位置。**（G）**骨延伸的原位肿瘤的X射线图像（箭头所示）。**（H）**MR图像中原位EWS异种移植物的软组织和骨成分的横切面。**（I-M）**Micro-PET/CT扫描使用¹¹C-蛋氨酸。肿瘤（箭头）显示放射性示踪剂的积聚。**（N）**这是一张从原位异种移植物中取出的大质量老鼠股骨的照片。**（O、P）**原位肿瘤的高倍和低倍图像显示其从骨骼延伸到周围软组织。

**图4。临床前I/II期研究**
**（A）**药物组合计划。黄色圆圈代表PARP_我，绿色条表示TMZ，红色星表示IRN的每日IP剂量。**（B-D）**每个PARP的临床前I期试验中小鼠的存活率_我与IRN（I）或TMZ（T）组合。在一些组中，TMZ减少了50%（T₅₀)，64%（T₃₆)，或70%（T₃₀). 对于BMN-673，1组的剂量减少了20%（P₈₀).（E-G）IRN+TMZ单独或与veliparib（蓝色）、olaparib（红色）或BMN-673（绿色）联合使用的临床前II期数据。肿瘤负荷通过氙气显像监测。**（H-L）**每个治疗组的代表性氙气图像以及研究结束时肿瘤（箭头）或股骨的照片。

**图5。临床前III期研究**
**（A-D）**15个治疗组的生存曲线。**（E-G）**TMZ+IRN组中单个小鼠的肿瘤反应以及veliparib（蓝色）、olaparib（红色）和BMN-67e（绿色）的三种药物组合。进展性疾病（PD）、稳定性疾病（SD）、部分反应（PR）和完全反应（CR）的界限用灰色阴影表示。**（H）**每个三组药物治疗组的CR比例直方图。**（一）**单剂PARP的代表性氙气图像_我s和相应的三药治疗组。**（J）**安慰剂、IRN+TMZ、单药PARP的肿瘤代表性照片_我组和相应的三重药物治疗组。(**K、 L）**安慰剂、IRN+TMZ、单药PARP的H&E染色组织切片的代表性显微照片_我组和相应的三药治疗组。比例尺K，500μm；五十、 100微米。

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