Combined MEK and PI3K inhibition in a mouse model of pancreatic cancer

doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-1591

.2015年1月15日；21(2):396-404.

doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-1591。 Epub 2014年10月27日。

MEK和PI3K联合抑制小鼠胰腺癌模型

附属公司

¹马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞总医院癌症中心，邮编02114。
²马萨诸塞总医院分子成像研究中心，马萨诸塞州波士顿，邮编02114。
^三哈佛医学院放射科，马萨诸塞州波士顿02115。
⁴哈佛医学院医学系，马萨诸塞州波士顿，邮编02115。
⁵马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞总医院病理科，邮编02114。
⁶哈佛医学院病理学系，马萨诸塞州波士顿02115。
⁷马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所肿瘤内科，邮编02215。
⁸马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院病理科，邮编02115。

^#贡献均等。

PMID： 25348516
预防性维修识别码：项目经理447091
内政部： 10.1158/1078-0432.CCR-14-1591

MEK和PI3K联合抑制小鼠胰腺癌模型

布林达·阿拉格桑等。临床癌症研究. 2015.

.2015年1月15日；21(2):396-404.

doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-1591。 Epub 2014年10月27日。

附属公司

¹马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞总医院癌症中心，邮编02114。
²马萨诸塞总医院分子成像研究中心，马萨诸塞州波士顿，邮编02114。
^三哈佛医学院放射科，波士顿，马萨诸塞州02115。
⁴哈佛医学院医学系，马萨诸塞州波士顿，邮编02115。
⁵马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞总医院病理科，邮编02114。
⁶哈佛医学院病理学系，马萨诸塞州波士顿02115。
⁷马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所肿瘤内科，邮编02215。
⁸马萨诸塞州波士顿市布里格姆女子医院病理科，邮编02115。

^#贡献均等。

PMID： 25348516
预防性维修识别码：项目经理447091
内政部： 10.1158/1078-0432.CCR-14-1591

摘要

目的：胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗需要改进。由于MEK和PI3K双重抑制目前正在PDAC患者的临床试验中使用，我们试图使用体外药物筛选和基因工程小鼠模型（GEMM）测试这些途径在PDAC中的联合靶向作用。

实验设计：我们对500多个人类肿瘤细胞系（包括46个PDAC细胞系）进行了高通量筛选，以检测对50种临床相关化合物的敏感性，包括MEK和PI3K抑制剂。我们测试了屏幕上最热门的MEK1/2抑制剂AZD6244在Kras（G12D）驱动的GEMM中单独或与PI3K抑制剂BKM120或GDC-0941联合使用的疗效，该GEMM概括了人类PDAC的组织发病机制。

结果：体外筛选显示，PDAC细胞系对单药治疗相对耐药。对MEK1/2抑制剂AZD6244的反应曲线是一个异常值，显示出PDAC的最高选择性疗效。虽然MEK抑制主要是细胞抑制，但与PI3K抑制剂（BKM120或GDC-0941）联合使用时会诱导细胞凋亡。当在PDAC GEMM中进行测试并与单药或载体对照组进行比较时，联合用药在用于治疗晚期肿瘤时，在预防和延长生存期的背景下延缓了肿瘤形成，尽管没有观察到持久的反应。

PubMed免责声明

数字

**图1。高通量筛选确定MEK1/2抑制剂AZD6244是对抗PDAC细胞株最有效的化合物**
A）火山图表示PDAC细胞系（N=46）与非PDAC癌细胞系（N=500）对一系列50种潜在抗癌药物的反应性。X轴：相对灵敏度（效果>1：PDAC细胞平均比非PDAC细胞更敏感），Y轴：统计显著性（灰点：p>0.05的化合物；绿点：优先靶向PDAC的化合物；红点：PDAC胞系比其他类型细胞系更具耐药性的化合物）。B）PDAC细胞系对AZD-6244的相对敏感性被确定为“KRAS依赖性”和“–独立性”（8，9）。C）AZD-6244的器官特异性特征。将来自癌症类型的细胞系与其他细胞集进行反复比较，以确定来源组织的特定靶向性。X轴：相对灵敏度（影响：来自给定器官的细胞系的平均存活率/其他细胞系的存活率）。Y轴：器官富集的统计学显著性（Fisher精确检验）。D）PDAC和黑色素瘤细胞系对2μM AZD-6244的相对敏感性。条形图颜色表示与控件相比的相对单元格编号（R）。条形高度表示显示生长抑制程度的每种肿瘤类型的细胞株百分比。

**图2。细胞系和体外器官型培养分析支持PDAC中MEK和PI3K的联合靶向性**
**A、 B）**用溶媒对照或1μ#的指示药物（AZD:AZD-6244；BKM:BKM-120；GDC:GDC-0941）治疗PDAC细胞系。A）显示PI/AnnexinV染色的FACS图。显示凋亡细胞的百分比。B）Western blot显示抑制剂对p-AKT（Thr308）和p-ERK（Thr202/Tyr204）水平的影响。**C-D）**治疗反应分析离体原发性PDAC的器官型培养。C）用所示化合物（每种化合物的浓度为1μM）处理新鲜衍生的有机型培养物24小时，然后用H&E或p-ERK（Thr202/Tyr204）、p-AKT（Thr308）、p-S6（Ser235/236）、Ki-67和裂解Caspase 3的抗体进行染色。D）24小时时细胞凋亡定量（裂解caspase-3染色）和增殖定量（Ki-67染色）。显示了统计显著性；p<0.01（*），p<0.0001（**）。

**图3。在KRAS-p53小鼠模型中，MEK和PI3K联合靶向可延缓PanIN病变引起的PDAC进展**
A）预防研究的实验设计示意图。在PDAC发病前对小鼠进行治疗，并监测肿瘤进展的证据。B）生存曲线（Kaplan-Meier分析）计算为治疗开始和牺牲之间的时间长度。图表显示了生存数据的统计分析。

**图4。KRAS-p53小鼠模型中的晚期PDAC对MEK/PI3K双重抑制有反应**
A）治疗晚期PDAC的实验设计示意图。通过MRI监测小鼠是否存在肿瘤。在检测到3-10mm大小的PDAC后，将小鼠随机分为治疗组和对照组。B）瀑布图显示AZD-6244（A）联合BKM-120（B）或GDC-0941（G）促进PDAC回归的疗效。单药或吉西他滨（Gem）均无反应。统计学意义：联合用药与对照组（p<0.0001）、AZD-6244（p<0.01）、BKM-120（p<0.00）。C）治疗前或指定治疗组1周后MRI扫描的典型三维重建。D）用所示化合物治疗1周的KRAS-p53小鼠分离的PDAC中p-ERK（Thr202/Tyr204）和p-S6（Ser235/236）的免疫组织化学染色。

**图5。双重MEK/PI3K抑制在KRAS-p53 PDAC模型中的临床益处**
A）KRAS-53小鼠在PDAC的MRI检测和所指示的治疗给药后的生存曲线（Kaplan-Meier分析）。AZD-6244/BKM-120组合与其他组之间的差异具有静态显著性（与对照组相比，p=0.0008；与AZD相比，p=0.0061；与BKM相比，p=0.022）。B）在指定的治疗组中，对KRAS-p53小鼠进行代表性MRI扫描，并在连续时间点进行3D重建。车辆治疗的小鼠肿瘤进展迅速（上面板）。AZD-6244和BKM-120治疗会导致一些小鼠的部分肿瘤消退，尽管效果是暂时的。

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1. 伊达尔戈M.胰腺癌。《新英格兰医学杂志》，2010年；362:1605–17.-公共医学
1. Conroy T、Desseigne F、Ychou M、Bouche O、Guimbaud R、Becouarn Y等。FOLFIRINOX与吉西他滨治疗转移性胰腺癌的比较。《新英格兰医学杂志》2011；364:1817–25.-公共医学
1. Moore MJ、Goldstein D、Hamm J、Figer A、Hecht JR、Gallinger S等。厄洛替尼加吉西他滨与单独吉西他滨治疗晚期胰腺癌患者的比较：加拿大国家癌症研究所临床试验小组的III期试验。临床肿瘤学杂志。2007;25:1960-6。-公共医学
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