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.2014年5月1日；20（9）：2350-62。
doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-3033。 Epub 2014年2月28日。

增加KIT抑制增强胃肠道间质瘤的疗效

特蕾莎·S·金 1, 迈克尔·卡夫纳尔, 诺亚·A·科恩, 埃里克·索伦森, 乔纳森·格里尔, 阿德里安·塞弗特, 梅根·H·克劳利, 本杰明·L·格林, 雷切尔·波波, Nagavarakishore Pillasetty公司, 达伦·R·韦奇, 安森·特库, 费迪南德·罗西, 彼得·贝斯默, 克里斯蒂娜·安东尼斯库, 单曾, 罗纳德·德马特奥
附属公司

增加KIT抑制增强胃肠道间质瘤的疗效

特蕾莎·S·金等。 临床癌症研究. .

摘要

目的：胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的人类肉瘤，也是靶向分子治疗的模型。GIST依赖致癌KIT信号传导，并对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼产生反应。然而，伊马替尼很少有疗效。我们假设抑制KIT和集落刺激因子-1受体（CSF1R）的PLX3397通过消耗肿瘤相关巨噬细胞（通常认为这些巨噬细胞支持肿瘤生长）而比伊马替尼在GIST中更有效。

实验设计：我们用伊马替尼或PLX3397治疗发展GIST的Kit（V558del/+）小鼠或皮下人GIST异种移植小鼠，并分析肿瘤重量、细胞成分、组织学、分子信号和纤维化。还对人GIST细胞系进行了体外试验。

结果：PLX3397在Kit（V558del）（/+）小鼠GIST和人类GIST异种移植物中降低肿瘤重量和细胞数方面比伊马替尼更有效。PLX3397的优势并不取决于肿瘤相关巨噬细胞的耗竭，因为添加CSF1R抑制并不能改善伊马替尼的效果。相反，PLX3397在体外是一种比伊马替尼更有效的KIT抑制剂。PLX3397治疗还诱导了实质性的瘤内纤维化，从而损害了随后的小分子递送。

结论：PLX3397治疗在临床前GIST模型中的疗效优于伊马替尼，并保证对GIST患者进行研究。由此产生的瘤内纤维化可能是实现肿瘤完全根除的障碍之一。

PubMed免责声明

利益冲突声明

潜在利益冲突的披露：R.P.D.曾担任诺华公司的顾问。

数字

图1
图1。PLX3397在以下方面优于伊马替尼配套元件V558型号/+老鼠
（A–E）肿瘤配套元件V558del版/+用常规饮用水和对照组（CTRL）、饮用水和控制组（IM）中的伊马替尼，或常规饮用水与PLX3397组（PLX3396）治疗4周后，对小鼠进行分析。（A） 肿瘤重量。（B） 肿瘤外观。比例尺，1 cm。（C–D）用胶原酶和Kit消化肿瘤+流式细胞术检测肿瘤细胞。（C） 代表性图展示Kit+CD45门控的肿瘤细胞−单元格（左）。CD45型−配套元件+根据台盼蓝排除法和流式细胞术对每个肿瘤的细胞进行定量（右）。（D） Kit上的代表性地块+细胞表现出光的正向和侧向散射（FSC，SSC），这表明细胞大小和粒度。（E） 肿瘤H&E染色。比例尺，100（左）和20μm（右）。（F） 肿瘤的TUNEL染色配套元件V558del版/+小鼠接受24小时或1周的治疗。比例尺，40μm。隧道+电池，量化为每个高功率场中总电池的百分比（见下文）。A、C中的数据来自4个实验，D–F中的数据代表1-3个实验，每组2-6只小鼠。条形图显示平均+/-SEM。*p<0.05。
图2
图2。CSF1R抑制不能解释PLX3397效应
配套元件V558del版/+除非另有说明，否则给小鼠治疗4周。（A） 肿瘤相关巨噬细胞（TAM，F4/80你好)通过流式细胞术进行测量，具有代表性的CD45流图+细胞。（B） 肿瘤相关巨噬细胞耗竭显示为CD45的百分比+流式细胞术检测细胞。（C） 肿瘤重量。（D） 肿瘤试剂盒+通过台盼蓝排斥法和流式细胞术测定细胞数。（E） 肿瘤H&E染色。比例尺，20μm。A、B、E中的数据代表2-5个实验，C–D中的数据来自2个实验，每组2-5只小鼠。条形图显示平均+/-SEM。*p<0.05。
图3
图3。PLX3397在体内实现了比伊马替尼更强的Kit抑制
（A） 肿瘤的蛋白质印迹配套元件V558del版/+按照指示处理小鼠。（B） 通过CD45的流式细胞术测量试剂盒表达，显示为平均荧光强度（MFI）−配套元件+肿瘤细胞配套元件V558del版/+小鼠治疗4周。（C） 代表性照片配套元件V558del版/+用伊马替尼或PLX3397治疗小鼠17周。外周血红细胞（RBC）（D）、中性粒细胞（E）和单核细胞（F）通过自动全血计数和手动白细胞分类进行定量配套元件V558del版/+治疗4周的小鼠（“x”表示单个B6对照小鼠）。数据表示每组3-6只小鼠，显示为平均+/-SEM。*p<0.05。
图4
图4。PLX3397对人类GIST细胞系和异种移植物的作用比伊马替尼更强
（A） 可行性和IC50在GIST-T1和HG129细胞中，用伊马替尼或PLX3397以指定浓度处理。曲线表示非线性回归。（B） 伊马替尼或PLX3397处理的GIST-T1细胞的Western blot。将（C-F）NSG小鼠与已建立的皮下GIST-T1异种移植瘤治疗11天，然后对肿瘤进行分析。（C） 肿瘤体积。（D） 肿瘤重量。（E） 肿瘤外观。比例尺，1厘米（F）CD45−配套元件+用台盼蓝排斥法和流式细胞术测定肿瘤细胞数。数据代表了1-6个实验，每组3-12个。图表显示平均值+/-SEM。*p<0.05。
图5
图5。KIT抑制诱导的肿瘤纤维化与KIT抑制的程度成比例
（A） 肿瘤的Masson三色染色配套元件V558del版/+老鼠。比例尺，20μm。（B） 代表9名未治疗患者中的8名、6名伊马替尼敏感患者中的5名和2名伊马替尼耐药患者中的2名患者的人类GIST标本的Masson三色染色。比例尺，100（左）和20μm（右）。（C） 肿瘤I型胶原染色配套元件V558del版/+小鼠治疗4周。比例尺，100（左）和20μm（右）。（D）第1a1列和第1a2列RT-PCR法检测大体积肿瘤中的表达，Kit+肿瘤细胞，或CD45+用磁珠分离法分离肿瘤间质细胞配套元件V558型号/+用PLX3397治疗小鼠5天。（E） 如图所示，培养48小时的GIST-T1细胞条件培养基中的可溶性胶原蛋白。显示了5个重复的平均值。显示培养的NIH3T3成纤维细胞中的胶原蛋白用于比较。检测下限为3.5μg/mL。数据代表了1-3个实验，每组2-8个。条形图显示平均+/-SEM。*p<0.05。
图6
图6。肿瘤纤维化损害药物输送配套元件V558del版/+老鼠
（A） 肿瘤的试剂盒染色配套元件V558del版/+小鼠治疗17周。比例尺，20μm。（B）配套元件V558del版/+小鼠用PLX3397治疗4周，然后停止治疗。治疗后0周和11周通过MRI测量肿瘤体积，并与15周龄未治疗对照组的肿瘤体积进行比较配套元件V558del版/+老鼠。（C）配套元件V558del版/+小鼠接受2.5周的治疗，然后单次注射9900万肿瘤和外周血放射性显示为每克注射剂量的百分比（%ID/g）。（D） 肿瘤的荧光显微图像配套元件V558del版/+小鼠治疗10周，然后单次注射Hoechst染料和荧光素结合凝集素。相对Hoechst强度以百分比为基础进行测量。比例尺，500μm。每个代表性区域的平均细胞Hoechst强度和总凝集素阳性面积的量化显示为标准化，以控制肿瘤。数据代表每组2-5只小鼠。条形图显示平均+/-SEM。*p<0.05。
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