The role of Nox2-derived ROS in the development of cognitive impairment after sepsis

doi:10.1186/1742-2094-11-36

.2014年2月27日：11:36。

doi:10.1186/1742-2094-11-36。

Nox2衍生活性氧在脓毒症后认知功能障碍发展中的作用

玛丽娜·埃尔南德斯¹, 乔安娜·C·达维拉, 西尔维娅·特雷维林, 帕特里夏·A·里斯, 埃里卡·金霍, 露西娅·洛佩斯, 雨果·卡斯特罗·弗里亚·内托, 费尔南多·库尼亚, 路易斯·R·G·布里托, 费尔南多·波扎

附属公司

PMID： 24571599
预防性维修识别码： 1974年3月31日
内政部： 10.1186/1742-2094-11-36

Nox2衍生活性氧在脓毒症后认知功能障碍发展中的作用

玛丽娜·埃尔南德斯等人。 J神经炎症. 2014.

.2014年2月27日：11:36。

doi:10.1186/1742-2094-11-36。

作者

玛丽娜·埃尔南德斯¹, 乔安娜·C·达维拉, 西尔维娅·特雷维林, 帕特里夏·A·里斯, 埃里卡·金霍, 露西娅·洛佩斯, 雨果·卡斯特罗·法里亚·内托, 费尔南多·库尼亚, 路易斯·R·G·布里托, 费尔南多·波扎

附属

¹巴西圣保罗圣保罗大学生理学和生物物理系。marinash@icb.usp.br。

PMID： 24571599
预防性维修识别码：项目经理3974031
内政部： 10.1186/1742-2094-11-36

摘要

背景：脓毒症相关脑病（SAE）是严重感染的早期常见特征。氧化应激是SAE的病理生理机制之一。本研究的目的是研究NADPH氧化酶在神经炎和脓毒症幸存者长期认知功能障碍中的作用。

方法：通过盲肠结扎和穿孔（CLP）在WT和gp91（phox）基因敲除小鼠（gp91（phox-/-））中诱导脓毒症，从而诱发粪便性腹膜炎。我们在脓毒症后6小时、24小时和5天测量了海马的氧化应激、Nox2和Nox4基因表达和神经炎症。小鼠还接受了一种NADPH氧化酶抑制剂——罗布青素的治疗。通过抑制回避试验和Morris水迷宫评估脓毒症15天后对照组和经apocynin治疗的WT小鼠的行为结果。

结果：脓毒症后4-HNE表达增加，同时Nox2基因表达增加，可确定海马的急性氧化损伤。用罗布青素对Nox2进行药理学抑制可完全抑制脓毒症动物的海马氧化应激。药物抑制或gp91（phox-/-）小鼠中Nox2的缺失阻止了胶质细胞激活，这是SAE的中枢机制之一。最后，在脓毒症急性期使用罗布青素和抑制海马氧化应激可防止长期认知功能障碍的发展。

结论：我们的结果表明，Nox2是参与SAE海马氧化损伤的活性氧（ROS）的主要来源，而Nox2衍生的ROS是脓毒症后认知损伤的决定因素。这些发现突出了Nox2衍生活性氧作为SAE相关神经炎症发展的中心机制的重要性。

PubMed免责声明

数字

图1
**海马体中的氧化应激与**否2脓毒症诱导后表达。在脓毒症发作后6小时、24小时和5天从WT小鼠中获得海马。**（A）**通过测量4-羟基壬烯醛（4-HNE）水平来评估组织氧化应激，以假手术增加的百分比表示。下图显示了一个具有代表性的Western blot，每个实验条件有两条带。**（B）**否2和**（C）***第4个*脓毒症诱导后海马mRNA表达。白色条代表假发，黑色条代表脓毒症。统计显著性表示为：**P（P）* < 0.05与假手术。n个 = 每组5至7人。Cyc：亲环蛋白B。

图2
**Apocynin治疗可预防脓毒症后早期海马区的氧化应激和星形胶质细胞增生。（A）**脓毒症发作后1小时用罗布青素治疗WT小鼠。在脓毒症发作6小时后测量脑氧化应激。数值是4-HNE/亲环素B（低分子量负载控制）密度测定的比值，表示为平均值 ± 扫描电镜（n = 每组4人）。下图显示了Sham和Sham的两个代表性带 + 载脂蛋白、败血症和败血症 + 阿波。统计显著性表示为：**P（P）* < 0.05和****P（P）* < 0.001.（B）CA1区Iba-1免疫反应的典型数字图像（绿色）表明，apocynin治疗不会影响小胶质细胞的激活。**（C）**CA1区GFAP（绿色）免疫反应的典型数字图像显示星形胶质细胞突起增厚，尤其是血管周围；apocynin治疗可减少脓毒症后星形胶质细胞增生。核4'，6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）染色显示为蓝色。图像代表了三个独立的实验（n = 每个实验组6个）。载脂蛋白：载脂蛋白。比例尺：20μm。

图3
**Apocynin治疗可选择性抑制脓毒症后星形胶质细胞的活化。**脓毒症诱导对CA1中OX42样免疫反应的影响**（A）**，CA3（B）和DG（C）和CA1区GFAP免疫反应性**（D）**，CA3（E）和DG（F）败血症发作后，允许动物在海马中存活五天。这些图表描述了光密度数据。在A、B和C中，统计显著性表示为：****P（P）* < 0.001和***P（P）* < 0.01与假手术。在D中***P（P）* < 0.01与假手术和***P（P）* < 0.01与败血症。在E和F中****P（P）* < 0.001与sham和****P（P）* < 0.001与败血症相比。n个 = 每种情况下为5至6。DG：齿状回。

图4
**Apocynin抑制海马齿状回的星形胶质细胞增生。**OX42样免疫反应的典型数字图像**（A）**和GFAP样免疫反应**（B）**在脓毒症发病后5天，对WT-Sham、WT-Sham-罗布青素、WT脓毒症、WT-脓毒症罗布青霉素组的齿状回（DG）进行分析。

图5
**Nox2的缺失可阻止gp91中的胶质细胞激活**^{凤凰（phox）-/-}**老鼠。**脓毒症诱导对CA1中OX42样免疫反应的影响**（A）**，CA3（B）和DG（C）和CA1区GFAP免疫反应性**（E）**，CA3（F）和DG（G）gp91的^{凤凰（phox）-/-}败血症发作后，动物海马中的小鼠存活5天。这些图表显示了光密度数据。n个 = 每种情况下为5至6。**（D）**gp91中齿状回OX42样免疫反应的典型数字图像^{凤凰（phox）-/-}sham和gp91^{凤凰（phox）-/-}脓毒症小鼠。**（H）**gp91中DG中GFAP样免疫反应的典型数字图像^荧光粉-/-sham和gp91^{凤凰（phox）-/-}脓毒症小鼠。

图6
**Apocynin治疗可预防脓毒症后的认知功能障碍。**WT小鼠（n = 5至10个/组）。对照组注射生理盐水（0.9%）。小鼠分为两组，分别在粪便注射后1小时和每24小时注射一次apocynin（5 mg/kg体重），连续治疗3天。所有动物在感染后6小时接受亚胺培南（10毫克/千克体重）治疗，每24小时接受一次，持续3天。**（A）**降压抑制回避试验。在训练24小时后，通过在平台上记录潜伏期来测试厌恶性记忆（以180秒为截止时间）。数据表示为单个值，水平线表示以秒为单位的平均延迟；假手术组小鼠与感染组小鼠之间存在显著差异（Mann–WhitneyU型-测试**P（P） < 0.05*). 用Morris水迷宫评估空间记忆损伤。**（B）**是时候找到平台了。学生t吨-测试**P（P）* < 0.05之间。**（C）**在没有平台的情况下进行试验。延迟表示移除平台之前所在象限上的探索。学生t吨-测试**P（P）* < 0.05之间。

图7
**脓毒症引起的全身炎症不受Nox2药理抑制的影响。**脓毒症诱导对用罗布青素治疗的WT动物血浆和腹腔液中MCP-1和IL-1水平的影响。脓毒症发作后，允许小鼠存活6小时。所有浓度均以pg/ml表示。统计显著性表示为：****P（P）* < 0.001; n个 = 每个试验组6至10个。

图8
**主要调查结果摘要。**该图突出了Nox2参与与脓毒症相关脑病（SAE）相关的脑功能障碍及其长期后果。罗布青素抑制Nox2的激活，阻止活性氧的产生，而不影响小胶质细胞的激活。集团91^{凤凰（phox）}败血症后基因缺失损害小胶质细胞的活化。

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