LIM kinase-2 induces programmed necrotic neuronal death via dysfunction of DRP1-mediated mitochondrial fission

doi:10.1038/cdd.2014.17

.2014年7月；21(7):1036-49.

doi:10.1038/cdd.2014.17。 Epub 2014年2月21日。

LIM激酶-2通过DRP1介导的线粒体分裂功能障碍诱导程序性坏死神经元死亡

J-E金¹, H J Ryu先生¹, M J Kim先生¹, T-C康¹

附属公司

PMID： 24561342
预防性维修识别码：项目经理4207472
内政部： 10.1038/cdd.2014.17

LIM激酶-2通过DRP1介导的线粒体分裂功能障碍诱导程序性坏死神经元死亡

J-E金等。细胞死亡差异. 2014年7月.

.2014年7月；21(7):1036-49.

doi:10.1038/cdd.2014.17。 Epub 2014年2月21日。

作者

J-E金¹, H J Ryu先生¹, M J Kim先生¹, T-C康¹

附属

¹韩礼姆大学医学院解剖与神经生物学系，韩国康元道春川200-702号。

PMID： 24561342
预防性维修识别码：下午4点207472
内政部： 10.1038/cdd.2014.17

摘要

尽管细胞周期蛋白的异常激活在神经元死亡中起着关键作用，但细胞周期蛋白D1/细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）介导的死亡信号的效应器或介质仍不清楚。在这里，我们描述了LIM激酶2（LIMK2）在程序性坏死神经元死亡中先前未被怀疑的作用。Rho激酶（ROCK）激活下调p27（Kip1）表达可诱导易患癫痫持续状态（SE）神经元中cyclin D1/CDK4表达水平。细胞周期蛋白D1/CDK4复合物随后增加了LIMK2的表达，这与caspase-3和受体相互作用蛋白激酶1的活性无关。反过来，上调LIMK2会损害动态相关蛋白-1（DRP1）介导的线粒体分裂，而不会改变cofilin磷酸化/表达，最终导致坏死神经元死亡。抑制LIMK2表达和拯救DRP1功能可以减弱SE诱导的程序性坏死神经元死亡。因此，我们认为ROCK-p27（Kip1）-细胞周期蛋白D1/CDK4-LIMK2-DRP1介导的程序性神经元坏死可能是神经元死亡的新治疗靶点。

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数字

图1
SE后LIMK2介导的神经元死亡(一)Western blotting显示SE后LIMK2蛋白水平逐渐上调*对<0.05与非SE(n个分别=5）。(b条)定量逆转录酶-PCR数据显示，SE后LIMK2 mRNA增加*对<0.05与非SE(n个分别=5）。(**c（c）**和d日)*LIMK2（极限状态2）*siRNA显著抑制SE诱导的LIMK2 mRNA/蛋白表达水平*对<0.05与控制siRNA(n个分别=5）。(**e（电子）**)在CA1锥体细胞中检测到LIMK2表达上调。钢筋=400 μm（LIMK2）和50 μ米（FJB）。(**（f）**)*LIMK2（极限状态2）*siRNA显著减少SE诱导的FJB阳性神经元数量*对<0.05对控制siRNA(n个分别=5）。(克和小时)大多数LIMK2阳性神经元显示TUNEL信号。*LIMK2（极限状态2）*siRNA显著降低SE诱导的TUNEL信号*对<0.05与对照siRNA(n个分别为5）。巴=12.5 μ米

图2
SE后LIMK1和cyclin D1/CDK4复合物的相互调节(一–d日)*LIMK2（极限状态2）*siRNA提高SE诱导的细胞周期蛋白D1 mRNA/蛋白表达水平。*LIMK2（极限状态2）*siRNA不能影响SE诱导的CDK4 mRNA/蛋白表达水平*对<0.05与非SE动物#对<0.05与对照siRNA融合动物(n个分别=5）。巴=12.5 μ米(**e（电子）**–克)Flavopiridol（一种细胞周期蛋白D1/CDK4抑制剂）显著降低了周期蛋白D1、CDK4和LIMK2 mRNA/蛋白的表达水平*对<0.05与非SE动物。^#对<0.05与车用动物(n个分别=5）。(小时和我)Flavopiridol减弱SE诱导的FJB阳性神经元数量。Bar=50 μ米*对<0.05与车辆

图3
p27的作用^基普1在SE诱导的LIMK2介导的神经元死亡中(一)SE减少p27^基普1易受SE损伤的CA1锥体细胞的免疫反应。钢筋=400 μ米(b条和**c（c）**)第27页^基普1SE降低mRNA/蛋白表达*对<0.05对非SE动物(n个分别=5）。(d日)*LIMK2（极限状态2）*siRNA不影响p27^基普1SE后的蛋白质水平*对<0.05与非SE动物(n个分别=5）。(**e（电子）**–克)DOX显著增加cofilin和p27^基普1mRNA/蛋白质表达水平与LIMK2 T505和cofilin磷酸化(对<0.05与载体），而降低SE诱导的细胞周期蛋白D1、CDK4和LIMK2 mRNA/蛋白表达水平*对<0.05与车辆(n个分别=5）。(小时)DOX有效防止SE诱导的p27减少^基普1细胞周期蛋白D1表达降低。条形=50 μ米(我和j个)DOX可有效减少SE诱导的FJB阳性神经元数量。Bar=50 μ米*对<0.05与车辆(n个分别=5）

图4
ROCK和NF的作用κLIMK2中的B介导SE诱导的神经元死亡(一–d日)Y-27632（一种ROCK抑制剂），而不是SN50（一种NF-κB抑制剂），增加p27^基普1SE.Y-27632（而非SN50）后mRNA/蛋白表达降低了细胞周期蛋白D1、CDK4和LIMK2的表达水平。Y-27632还降低LIMK2 T505（不是S283或S291+293）和cofilin磷酸化*对<0.05与车辆(n个分别为5）。(**e（电子）**和**（f）**)Y-27632，而不是SN50，减弱SE诱导的FJB阳性神经元的数量。Bar=50 μ米*对<0.05与车辆(n个分别=5）

图5
LIMK2通过caspase-3或RIP1非依赖性途径介导神经元死亡。(一和b条)SE增加E2F1的表达，但不影响Rb、pRb和活性caspase-3的表达水平。*LIMK2（极限状态2）*siRNA、DOX、黄哌啶醇和Y-27632增加Rb表达，而*LIMK2（极限状态2）*siRNA、黄哌啶醇和Y-27632输注不会影响Rb S780磷酸化。此外，*LIMK2（极限状态2）*siRNA、DOX、flavopiridol和Y-27632降低SE增加的E2F1表达，并且不影响SE后活性caspase-3的表达。SE不影响RIP1的表达。*LIMK2（极限状态2）*siRNA、DOX、flavopiridol和Y-27632不影响SE诱导的RIP1表达。NEC-1（RIP1抑制剂）不改变SE诱导的LIMK2、Rb、pRb、活性caspase-3和RIP1的表达，而降低E2F1的表达*对<0.05与非SE动物#对<0.05与载体或控制siRNA(n个分别=5）。(**c（c）**和d日)NEC-1不影响SE诱导的神经元死亡(n个分别=5）。条形=50 μ米

图6
LIMK2介导SE后DRP1表达下调(一–d日)SE显著升高RALBP1，但降低DRP1表达和DRP1 S616/S637磷酸化。*LIMK2（极限状态2）*siRNA、DOX、flavopiridol和Y-27632有效地防止了SE诱导的这些改变*对<0.05与非SE动物#对<0.05与载体或控制siRNA(n个分别=5）

图7
LIMK2介导的SE诱导的线粒体分裂功能障碍(一和b条)SE显著增加线粒体长度和球体形成。Mdivi-1（5和50 μM）有效增加SE诱导的线粒体长度。*LIMK2（极限状态2）*siRNA阻止SE诱导的线粒体长度延长。Bar=6.25 μ米*对<0.05与非SE动物。^#对<0.05与载体或控制siRNA(n个分别=5）。(**c（c）**和d日)Mdivi-1（5和50 μM） SE.Bar=100后死亡神经元数量显著增加 μ米*对<0.05与车辆(n个分别=5）

图8
WY 14643（150）的影响 μM） SE后线粒体分裂和神经元死亡(一和b条)WY 14643治疗有效防止SE诱导的线粒体长度延长。Bar=6.25 μ米*对<0.05与非SE组中的车用动物#对<0.05与SE组中的车用动物(n个分别=5）。(**c（c）**–**e（电子）**)WY 14643阻止SE诱导的DRP1表达和DRP1 S616/S637磷酸化的改变，但不阻止LIMK2表达的改变*对<0.05与非SE组中的车用动物。^#对<0.05与SE组中的车用动物(n个分别=5）。(**（f）**和克)WY 14643减轻了SE后死亡神经元的数量。Bar=100 μ米*对<0.05对车辆(n个分别=5）

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1. Ino H、Chiba T.细胞周期蛋白依赖性激酶4和细胞周期蛋白D1是兴奋性毒素诱导的体内神经元细胞死亡所必需的。神经科学杂志。2001;21:6086–6094.-项目管理咨询公司-公共医学
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