Exome sequencing links corticospinal motor neuron disease to common neurodegenerative disorders

doi:10.1126/science.1247363

.2014年1月31日；343(6170):506-511.

doi:10.1126/science.1247363。

外显子序列测定将皮质脊髓运动神经元疾病与常见神经退行性疾病联系起来

盖亚·诺瓦里诺^#¹, 阿里·芬斯特梅克^#¹, 马哈·S·扎基^#², 马坦·霍弗里^三, 詹妮弗·西尔哈维¹, 安德鲁·海伯格¹, 穆斯塔法·阿卜杜拉提夫¹, 巴萨克·罗斯蒂¹, 埃里克·斯科特¹, 罗布娜·曼苏尔⁴, 阿米拉·马斯里⁵, Hulya Kayserili公司⁶, 朱马纳Y Al-Aama⁷, Ghada M H Abdel-Salam公司², 阿里安娜·卡米内贾德⁸, 马杰迪·卡拉⁹, 布伦特·卡拉¹⁰, 比塔·博佐尔格梅赫里⁸, 陶菲·本·奥姆兰¹¹, 费泽·莫贾赫迪¹², 伊曼·加马尔·埃尔丁·马哈茂德⁴, 奈玛·布斯拉姆¹³, 艾哈迈德·布胡奇¹³, 阿里·贝诺马尔¹³, 西尔万·哈因¹⁴, 劳雷·雷蒙德¹⁴, 西尔维·福拉尼¹⁴, 马西莫·马斯卡罗¹, 莱拉·塞利姆⁴, 纳比尔·谢哈塔¹⁵, 纳西尔·阿拉维¹⁶, P S宾杜¹⁷, 马特鲁布·阿扎姆¹⁸, 穆拉特·古内尔¹⁹, 艾哈迈特·卡拉扬¹⁹, 卡亚·比尔古瓦尔¹⁹, 阿斯利汉·托伦²⁰, 马哈茂德·伊萨², 贾娜·施罗斯¹, 艾米丽·斯宾塞¹, 拉西姆·奥罗斯蒂¹, Naiara Akizu公司¹, 基思·K·沃¹, 阿尼德·约翰森¹, 爱丽丝·A·科¹, 希沙姆·梅吉德², 亚历山德拉·杜尔^14 21, 亚历克西斯·布里斯^14 21 22, 乔瓦尼·斯特凡宁^{14 21 22 23}, 斯泰西·B·加布里埃尔²⁴, 伊德克^三, 约瑟夫·格里森¹

附属公司

¹美国加州大学圣地亚哥分校霍华德·休斯医学院，邮编：92093。
²埃及开罗12311国家研究中心人类遗传学和基因组研究部临床遗传学部。
^三美国加州大学圣地亚哥分校计算机科学与工程系和医学系，邮编：92093。
⁴埃及开罗406开罗大学儿童医院神经代谢科儿童神经病学系。
⁵约旦大学儿科儿童神经科，约旦安曼11942。
⁶伊斯坦布尔大学伊斯坦布尔医学院医学遗传学系，土耳其伊斯坦布尔，34093。
⁷沙特阿拉伯王国吉达阿卜杜勒阿齐兹国王大学遗传医学系。
⁸伊朗德黑兰Kariminejad-Najmabadi病理和遗传学中心。
⁹利比亚的黎波里儿童医院儿科。
¹⁰科凯利大学医学院，儿童神经病学系，41380 Umuttepe，Kocaeli，土耳其。
¹¹卡塔尔多哈3050哈马德医疗公司儿科临床和代谢遗传学部。
¹²马什哈德医学遗传咨询中心，伊朗马什哈德市91767。
¹³Mohammed V Souissi大学，神经疾病康复设备（ERMN）和精神病康复中心（CRECET），摩洛哥拉巴特6402。
¹⁴塞尔沃与莫埃莱皮尼埃学院研究中心，INSERM U1127，CNRS UMR7225；UPMC巴黎大学VI UMR_S975，75013 Paris，France。
¹⁵沙特阿拉伯王国利雅得沙特德国医院儿科和新生儿科，邮政信箱84348。
¹⁶伊拉克杜胡克大学医学院病理学系。
¹⁷印度班加罗尔国家心理健康和神经科学研究所神经病学系。
¹⁸巴基斯坦瓦坎特瓦赫医学院儿科和儿童神经病学系。
¹⁹耶鲁大学医学院遗传与神经外科系，美国康涅狄格州纽黑文06510。
²⁰博加济奇大学分子生物学和遗传学系，土耳其伊斯坦布尔34342。
²¹法国巴黎Pitié-Salpétrière医院法国巴黎圣母院援助中心，邮编：75013。
²²法国巴黎，75013，Cerveau et de la Moelle Ed pinière研究所。
²³法国巴黎，75013，塞尔沃与莫埃莱·埃皮尼埃研究所，高等教育学院神经科学实验室（Laboratoire de Neurogénétique，Ecole Pratique des Hautes Etudes）。
²⁴哈佛大学博德学院和麻省理工学院，美国马萨诸塞州剑桥02142。

^#贡献均等。

PMID： 24482476
预防性维修识别码：项目经理4157572
内政部： 10.1126/科学1247363

外显子序列测定将皮质脊髓运动神经元疾病与常见神经退行性疾病联系起来

盖亚·诺瓦里诺等。科学类. 2014.

.2014年1月31日；343(6170):506-511.

doi:10.1126/science.1247363。

作者

盖亚·诺瓦里诺^#¹, 阿里·芬斯特梅克^#¹, 马哈·S·扎基^#², 马坦·霍弗里^三, 詹妮弗·西尔哈维¹, 安德鲁·海伯格¹, 穆斯塔法·阿卜杜拉提夫¹, 巴萨克·罗斯蒂¹, 埃里克·斯科特¹, 罗布娜·曼苏尔⁴, 阿米拉·马斯里⁵, Hulya Kayserili公司⁶, 朱马纳Y Al-Aama⁷, Ghada M H Abdel-Salam公司², 阿里亚娜·卡米内贾德⁸, 马杰迪·卡拉⁹, 布伦特·卡拉¹⁰, 比塔·博佐格梅赫里⁸, 陶菲·本·奥姆兰¹¹, 费泽·莫贾赫迪¹², 伊曼·加马尔·埃尔丁·马哈茂德⁴, 奈玛·布斯拉姆¹³, 艾哈迈德·布胡奇¹³, 阿里·贝诺马尔¹³, 西尔万·哈因¹⁴, 劳蕾·雷蒙德¹⁴, 西尔维·福拉尼¹⁴, 马西莫·马斯卡罗¹, 莱拉·塞利姆⁴, 纳比尔·谢哈塔¹⁵, 纳西尔·阿拉维¹⁶, P S宾杜¹⁷, 马特鲁布·阿扎姆¹⁸, 穆拉特·古内尔¹⁹, 艾哈迈特·卡拉扬¹⁹, 卡亚·比尔古瓦尔¹⁹, 阿斯利汉·托伦²⁰, 马哈茂德·伊萨², 贾娜·施罗斯¹, 艾米丽·斯宾塞¹, 拉西姆·奥罗斯蒂¹, Naiara Akizu公司¹, 基思·K·沃¹, 阿尼德·约翰森¹, 爱丽丝·A·科¹, 希沙姆·梅吉德², 亚历山德拉·杜尔^14 21, 亚历克西斯·布里斯^14 21 22, 乔瓦尼·斯特瓦宁^{14 21 22 23}, 斯泰西·B·加布里埃尔²⁴, 伊德克^三, 约瑟夫·格里森¹

附属公司

¹美国加州大学圣地亚哥分校霍华德·休斯医学院，邮编：92093。
²埃及开罗12311国家研究中心人类遗传学和基因组研究部临床遗传学部。
^三美国加州大学圣地亚哥分校计算机科学与工程系和医学系，邮编：92093。
⁴埃及开罗406开罗大学儿童医院神经代谢科儿童神经病学系。
⁵约旦大学儿科儿童神经科，约旦安曼11942。
⁶伊斯坦布尔大学伊斯坦布尔医学院医学遗传学系，土耳其伊斯坦布尔，34093。
⁷沙特阿拉伯王国吉达阿卜杜拉齐兹国王大学遗传医学系。
⁸伊朗德黑兰Kariminejad-Najmabadi病理和遗传学中心。
⁹利比亚的黎波里儿童医院儿科。
¹⁰科凯利大学医学院，儿童神经病学系，41380 Umuttepe，Kocaeli，土耳其。
¹¹卡塔尔多哈3050哈马德医疗公司儿科临床和代谢遗传学部。
¹²马什哈德医学遗传咨询中心，伊朗马什哈德市91767。
¹³摩洛哥拉巴特6402号，穆罕默德五世苏西大学，马拉迪神经再生研究设备（ERMN）和临床和Essais Thérapeutiques研究中心（CRECET）。
¹⁴塞尔沃与莫埃莱皮尼埃学院研究中心，INSERM U1127，CNRS UMR7225；UPMC巴黎大学VI UMR_S975，75013 Paris，France。
¹⁵沙特阿拉伯王国利雅得沙特德国医院儿科和新生儿科，邮政信箱84348。
¹⁶伊拉克杜胡克大学医学院病理学系。
¹⁷印度班加罗尔国家心理健康和神经科学研究所神经病学系。
¹⁸巴基斯坦瓦坎特瓦赫医学院儿科和儿童神经病学系。
¹⁹耶鲁大学医学院遗传与神经外科系，美国康涅狄格州纽黑文06510。
²⁰土耳其伊斯坦布尔博加齐奇大学分子生物学和遗传学系，34342。
²¹法国巴黎Pitié-Salpétrière医院法国巴黎圣母院援助中心，邮编：75013。
²²法国巴黎，75013，Cerveau et de la Moelle Ed pinière研究所。
²³法国巴黎，75013，塞尔沃与莫埃莱·埃皮尼埃研究所，高等教育学院神经科学实验室（Laboratoire de Neurogénétique，Ecole Pratique des Hautes Etudes）。
²⁴哈佛大学博德学院和麻省理工学院，美国马萨诸塞州剑桥02142。

^#贡献均等。

PMID： 24482476
预防性维修识别码： PMC4157572
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摘要

遗传性痉挛性截瘫（HSPs）是一种神经退行性运动神经元疾病，其特征是皮质脊髓运动束功能的进行性年龄依赖性丧失。虽然对遗传基础有部分了解，但只有一小部分病例能得到遗传诊断，而且缺乏对HSP的全面认识。通过使用全基因组测序结合网络分析，我们确定了18个先前未知的推定热休克蛋白基因，并验证了几乎所有这些基因的功能或遗传。这些突变突显的途径将热休克蛋白与细胞运输、核苷酸代谢、突触和轴突发育联系起来。网络分析揭示了更多候选基因，其中三个在我们的队列中发生了突变。我们的分析将HSP与其他神经退行性疾病联系起来，可以促进基因发现和对疾病的机制理解。

PubMed免责声明

数字

**图1。斑马鱼私有热休克蛋白基因的功能验证**
(一个)非注射（NI）、打乱和变形体（MO）在规定纳克浓度下24小时受精后（hpf）胚胎死亡率（黑色）和卷尾（灰色）表型的量化。除MO外，所有MO均观察到显性表型^第1页. (B类)72-hpf幼虫的平均触觉响应距离（以任意单位表示，A.U.），显示所有MO的反应迟钝。(C类)示例幼虫的即时触控响应轨迹，每个都有唯一的阴影。*马尔斯2*MO太严重，无法进行测试，而其他人则表现出反应减弱。(D类到F类)受精后6天的自发运动。（D）在30分钟内移动的平均时间百分比表明，至少一次给药后，所有人的时间都减少了。（E）平均活动期持续时间，显示所有活动期的减少。（F） 30分钟内记录鱼类位置（黑点）的典型波形记录仪。MO显示短途旅行（MO^arl6ip1型)或减少每次录制的移动（MO^第1页和MO^{美国邮政编码8}). **P（P）*<0.01（t检验）。N个>2个实验n个>每个实验20只动物。误差条表示标准误差。

**图2。遗传性痉挛性截瘫交互组**
(一个)HSP种子+候选网络（边缘加权力定向布局），展示了已知在HSP中突变的许多基因（种子，蓝色）和新的HSP候选（红色），以及构成网络的其他基因（圆圈）(B类和C类)HSP子网络的统计强度与随机选择的10000个蛋白质排列的比较。点表示真实集合上的度量值（即种子或种子+候选）。方框图和晶须图表示匹配的零分布（即10000个排列）。（B）种子（已知HSP突变）与以相同程度分布绘制的随机蛋白质。（C）种子加候选HSP与匹配的一组蛋白质。（左）组内边数（即查询集成员之间的边数）。（中间）交互邻域重叠（即Jaccard相似性）。（右）网络随机行走相似性。

**图3。HSP网络中的基因在HSP中突变**
(一个)从HSP队列中发现突变的HSP组预测的HSP候选基因。*BICD2公司*,地图、和*REEP2（REEP2）*随后在HSP家族1370中发现突变(B类), 1226 (D类)、和1967年(F类)分别是。(C类)1370家族的纯合子图。红条，纯合子区域；箭头，纯合块包含*BICD2公司*. (E类)1226家系连锁图；箭头，美格轨迹。(**G公司**)纯合度图；箭头，*REEP2（REEP2）*轨迹。(**H（H）**到J型)从HSPome放大以进行特定交互，识别候选CCDC64（BIC2D的paralog）、MAG和REEP2（黄色），以及HSP中先前发布的（蓝色）和新识别的（红色）突变基因。蓝线表示手动管理的交互。

**图4。热休克蛋白基因与其他神经退行性疾病基因之间的功能联系**
(一个)密度分布表示OMIM衍生神经退行性变基因网络的随机行走距离，以及与HSP种子加候选库相比随机选择的蛋白质库的10000个排列。顶部5%的距离为阴影。只有帕金森病、阿尔茨海默病和ALS患者的HSP种子加候选者在这5%之内，而癫痫和自闭症谱系障碍没有统计上的重叠。(B类)显示HSP和ALS蛋白质组之间顶部链接的二分网络。透明圆圈，HSP种子；黄色圆圈，HSP候选者；框，ALS基因（VCP和ALS2被认为是HSP和ALS的病因）；线宽、扩散相似性。

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中的注释

遗传学。神经疾病的统一治疗过程。
Singleton AB公司。 Singleton AB公司。科学。2014年1月31日；343（6170）：497-8。doi:10.1126/science.1250172。科学。2014 PMID：24482474 免费PMC文章。
遗传学：外显子组测序揭示了遗传性痉挛性截瘫。
大通A。大通A。 Nat Rev Neurol公司。2014年3月；10(3):124. doi:10.1038/nrneul.2014.27。Epub 2014年2月25日。 Nat Rev Neurol公司。2014 PMID：24566998 没有可用的摘要。
下一代测序还会把我们带到了解疾病机制的下一个水平吗？
莱恩A。莱恩A。 Mov Disord公司。2014年6月；29(7):868. doi:10.1002/mds.25905。Epub 2014年5月5日。 Mov Disord公司。2014 PMID：24797999 没有可用的摘要。

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下一代测序还会把我们带到了解疾病机制的下一个水平吗？
莱恩A。莱恩A。 Mov Disord公司。2014年6月；29(7):868. doi:10.1002/mds.25905。Epub 2014年5月5日。 Mov Disord公司。2014 PMID：24797999 没有可用的摘要。
遗传学。神经系统疾病的统一过程。
Singleton AB公司。 Singleton AB公司。科学。2014年1月31日；343(6170):497-8. doi:10.1126/science.1250172。科学。2014 PMID：24482474 免费PMC文章。
遗传性痉挛性截瘫：不仅仅是一种上运动神经元疾病。
Parodi L、Fenu S、Stevanin G、Durr A。 Parodi L等人。 Rev Neurol（巴黎）。2017年5月；173(5):352-360. doi:10.1016/j.neurol.2017.03.034。Epub 2017年4月24日。 Rev Neurol（巴黎）。2017 PMID：28449883 审查。
遗传性痉挛性截瘫：遗传异质性和常见途径。
Panza E、Meyyazhagan A、Orlacchio A。 Panza E等人。实验神经学。2022年11月；357:114203. doi:10.1016/j.expneuro.2022.114203。Epub 2022年8月13日。实验神经学。2022 PMID：35970204 审查。

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维罗内塞·M、卡拉比斯·S、卡兹马雷克·AT、达斯·A、罗伯斯·L、舒马赫·S、洛夫拉诺·A、布罗德斯·S、米勒·S、霍夫曼·K、克鲁格·M、鲁加里·EI。 Veronese M等人。生命科学联盟。2024年5月23日；7（8）：e202402620。doi:10.26508/lsa.202402620。打印日期：2024年8月。生命科学联盟。2024 PMID：38782601 免费PMC文章。
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与智力残疾和痉挛性截瘫相关的GRID1/GluD1纯合变体损害mGlu1/5受体信号和兴奋性突触。
Ung DC、Pietrancosta N、Badillo EB、Raux B、Tapken D、Zlatanovic A、Doridant A、Pode-Shakked B、Raas-Rothschild A、Elpeleg O、Abu-Libdeh B、Hamed N、Papon MA、Marouillat S、Thépault RA、Stevanin G、Elegheert J、Letellier M、Hollmann M、Lambolez B、Tricoire L、Toutain A、Hepp R、Laumonnier F。 Ung DC等人。分子精神病学。2024年2月28日。doi:10.1038/s41380-024-02469-w。打印前在线。分子精神病学。2024 PMID：38418578

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1. Seelow D、Schuelke M、Hildebrandt F、Nürnberg P.核酸研究，2009年；37:W593–W599。-项目管理咨询公司-公共医学
1. 请参阅上的补充文本科学类在线。
1. D’Amico A等人，《神经病学》。2004;62:2138–2139。-公共医学
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[3] Seelow D、Schuelke M、Hildebrandt F、Nürnberg P.核酸研究，2009年；37:W593–W599。-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Seelow D、Schuelke M、Hildebrandt F、Nürnberg P.核酸研究，2009年；37:W593–W599。-项目管理咨询公司-公共医学

[5] 请参阅上的补充文本科学类在线。

[6] 请参阅上的补充文本科学类在线。

[7] D’Amico A等人，《神经病学》。2004;62:2138–2139。-公共医学

[8] D’Amico A等人，《神经病学》。2004;62:2138–2139。-公共医学

[9] Tesson C等人，《美国遗传学杂志》。2012;91:1051–1064.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Tesson C等人，《美国遗传学杂志》。2012;91:1051–1064.-项目管理咨询公司-公共医学

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