Targeting oxidative stress in embryonal rhabdomyosarcoma

doi:10.1016/j.ccr.2013.11.002

.2013年12月9日；24(6):710-24.

doi:10.1016/j.ccr.2013.11.002。

针对胚胎性横纹肌肉瘤的氧化应激

向晨¹, 伊丽莎白·斯图尔特², 阿南·谢拉特^三, 区春旭¹, 阿米塔·巴赫拉米⁴, 马克·哈特利⁵, 吴刚¹, 科里·布拉德利², 贾斯汀娜·麦克沃伊², 阿尔贝托·帕波⁵, Sheri Spunt公司⁵, 马库斯·瓦伦丁⁶, 弗吉尼亚·瓦伦丁⁶, 弗雷德·克拉夫西克², 沃尔特·H·朗⁷, 莫妮卡·维尔德尔^三, 柳德米拉·图尔坎^三, 维克托·托尔曼^三, 萨拉·费德里科⁵, 克利斯·马顿⁷, 查尔斯·卢⁸, 李丁⁹, 伊斯顿¹, 迈克尔·鲁施¹, Panduka Nagahawatte公司¹, 王建民¹, 马修·帕克¹, 雷伟¹, 埃林·赫德隆德¹, 大卫·芬科斯坦¹, 迈克尔·埃德蒙森¹, 希拉·舒特勒夫⁴, 克里斯蒂·博格斯¹, 希瑟·穆德¹, 唐纳德·耶尔戈¹, 史蒂夫·斯卡佩克¹⁰, 道格拉斯·霍金斯¹¹, 尼尔萨·拉米雷斯¹², 菲利普·波特^三, 约翰·桑多瓦尔⁷, 安德鲁·大卫杜夫⁷, 伊莱恩·马尔迪斯¹³, 理查德·威尔逊¹³, 张晶慧¹, 詹姆斯·唐宁⁴, 迈克尔·A·戴尔¹⁴; 圣裘德儿童研究医院-华盛顿大学儿童癌症基因组项目

附属公司

¹美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院计算生物学系，邮编38105。
²美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院发育神经生物学系，邮编38105。
^三美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院化学生物学和治疗学系，邮编38105。
⁴美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院病理科，邮编38105。
⁵美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院肿瘤科，邮编38105。
⁶细胞遗传学共享资源，美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院，邮编38105。
⁷美国田纳西州孟菲斯市圣犹达儿童研究医院外科，邮编38105。
⁸美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院基因组研究所，邮编63108。
⁹美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院基因组研究所，邮编63108；美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院遗传学系，邮编63108；美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院医学系，邮编63108；美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院Siteman癌症中心63108。
¹⁰美国德克萨斯州达拉斯市UT西南医学中心儿科血液肿瘤科，邮编75390。
¹¹美国西雅图华盛顿大学弗雷德·哈钦森癌症研究中心西雅图儿童医院血液肿瘤科，西雅图，邮编98105。
¹²美国俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院，邮编：43205。
¹³美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院基因组研究所，邮编63108；美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院遗传学系，邮编63108；美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院Siteman癌症中心，邮编63108。
¹⁴美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院发育神经生物学系，邮编38105；霍华德·休斯医学院，美国马里兰州雪佛兰大通，邮编：20815。电子地址：michael.dyer@stjude.org。

采购管理信息： 24332040
预防性维修识别码：项目经理3904731
内政部： 2016年10月10日/j.ccr.2013.11.002

针对胚胎性横纹肌肉瘤的氧化应激

向晨等。癌细胞. 2013.

.2013年12月9日；24(6):710-24.

doi:10.1016/j.ccr.2013.11.002。

作者

向晨¹, 伊丽莎白·斯图尔特², 阿南·谢拉特^三, 区春旭¹, 阿米塔·巴赫拉米⁴, 马克·哈特利⁵, 吴刚¹, 科里·布拉德利², 贾斯汀娜·麦克沃伊², 阿尔贝托·帕波⁵, Sheri Spunt公司⁵, 马库斯·瓦伦丁⁶, 弗吉尼亚·瓦伦丁⁶, 弗雷德·克拉夫西克², 沃尔特·朗格⁷, 莫妮卡·维尔德尔^三, 柳德米拉·图尔坎^三, 维克托·托尔曼^三, 萨拉·费德里科⁵, 克利斯·马顿⁷, 查尔斯·卢⁸, 李丁⁹, 伊斯顿¹, 迈克尔·鲁施¹, Panduka Nagahawatte公司¹, 王建民¹, 马修·帕克¹, 雷伟¹, 埃林·赫德隆德¹, 大卫·芬科斯坦¹, 迈克尔·埃德蒙森¹, 希拉·舒特勒夫⁴, 克里斯蒂·博格斯¹, 希瑟·穆德¹, 唐纳德·耶尔戈¹, 史蒂夫·斯卡佩克¹⁰, 道格拉斯·霍金斯¹¹, 尼尔萨·拉米雷斯¹², 菲利普·波特^三, 约翰·桑多瓦尔⁷, 安德鲁·大卫杜夫⁷, 伊莱恩·马尔迪斯¹³, 理查德·威尔逊¹³, 张晶慧¹, 詹姆斯·唐宁⁴, 迈克尔·A·戴尔¹⁴; 圣裘德儿童研究医院-华盛顿大学儿童癌症基因组项目

附属公司

¹美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院计算生物学系，邮编38105。
²美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院发育神经生物学系，邮编38105。
^三美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院化学生物学和治疗学系，邮编38105。
⁴美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院病理科，邮编38105。
⁵美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院肿瘤科，邮编38105。
⁶细胞遗传学共享资源，美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院，邮编38105。
⁷美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院外科，邮编38105。
⁸美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院基因组研究所，邮编63108。
⁹美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院基因组研究所，邮编63108；美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院遗传学系，邮编63108；美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院医学系，邮编63108；美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院Siteman癌症中心，邮编63108。
¹⁰美国德克萨斯州达拉斯市UT西南医学中心儿科血液肿瘤科，邮编75390。
¹¹美国西雅图华盛顿大学弗雷德·哈钦森癌症研究中心西雅图儿童医院血液肿瘤科，西雅图，邮编98105。
¹²美国俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院，邮编：43205。
¹³美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院基因组研究所，邮编63108；美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院遗传学系，邮编63108；美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院Siteman癌症中心，邮编63108。
¹⁴美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院发育神经生物学系，邮编38105；霍华德·休斯医学院，美国马里兰州雪佛兰大通，邮编：20815。电子地址：michael.dyer@stjude.org。

采购管理信息： 24332040
预防性维修识别码：项目经理3904731
内政部： 2016年10月10日/j.ccr.2013.11.002

摘要

横纹肌肉瘤是一种软组织肉瘤，具有发育中骨骼肌的分子和细胞特征。横纹肌肉瘤有两个主要的组织学亚型，胚胎型和肺泡型，每个亚型都有不同的临床、分子和遗传特征。基因组分析表明，胚胎性肿瘤比肺泡性肿瘤具有更多的结构和拷贝数变异。RAS/NF1通路的突变与中高危胚胎性横纹肌肉瘤（ERMS）显著相关。相比之下，肺泡横纹肌肉瘤（ARMS）的总体遗传损伤较少，并且没有已知的复发突变的癌症共识基因。为了确定ERMS的治疗方法，我们开发了肿瘤原位异种移植物，并对其进行了特征分析。对这些异种移植物来源的原代培养物进行高通量筛选，确定氧化应激是ERMS治疗相关性的途径。

PubMed免责声明

数字

**图1。胚胎型横纹肌肉瘤的基因组结构与肺泡型横纹肌肉瘤的不同。（A）**
发现队列中ERMS和ARMS肿瘤中验证BMR、非沉默SNV数量、总SV和总CNV数量的箱线图。**（B）**发现队列中两个ERMS和两个ARMS肿瘤的经验证突变和染色体损伤的代表性CIRCOS图。显示杂合性丢失（橙色）、增益（红色）和丢失（蓝色）。显示了染色体内易位（绿色线）和染色体间易位（紫色线）。Refseq基因的序列突变包括沉默单核苷酸变体（SNV，绿色）、无义和错义SNV（棕色）、剪接位点和UTR突变（深蓝色）以及插入/缺失突变（红色）。**（C）**染色体3上的代表性序列图读取了匹配的生殖系（绿色）和肿瘤（红色）样本。拷贝号更改的不同区域由箭头指示。为了清楚起见，一些基因名称已从CIRCOS图中删除。在SJRHB003和SJRHB004中，基因破坏SV的标签已被移除。另请参见表S1,2和图S1。

**图2。复发性胚胎性横纹肌肉瘤获得新的突变。（A、B）**
SJRHB011患者诊断肿瘤切片的苏木精和伊红染色（A）和肌生成素免疫组织化学（IHC）（B）。**（C）**诊断肿瘤和复发标本中经验证的序列突变和染色体损伤的CIRCOS图。**（D、E）**SJRHB012患者诊断肿瘤切片的H&E染色（D）和肌生成素IHC（E）。诊断肿瘤和复发标本中经验证的序列突变和染色体病变的CIRCOS图。该患者复发时收集了两个不同部位的肿瘤。CIRCOS图如图1B所示。在SJRHB011_D中，基因干扰SV的标签已被删除。在SJRHB012_R，S中，基因中断SVs、非编码突变和沉默突变的标签已被删除。另请参见图S2。

**图3。胚胎横纹肌肉瘤在治疗后克隆性发展。（A）**
用于SJRHB011克隆进化分析的841个SNV（MAF，以红色强度表示）的热图。4个不同的簇（A-D）在热图右侧用不同的颜色标记。**（B）**SJRHB011克隆进化模型。SNV簇显示为与（A）中所示颜色对应的点。**（C）**用于SJRHB012进化分析的1049个SNV的热图（MAF以红色强度表示）。6个不同的簇（A-F）在热图右侧用不同的颜色标记。**（D）**SNV簇显示为与（A）中所示颜色对应的点。

**图4。原位异种移植物保留了患者肿瘤的分子和细胞特征。（A）**
来自原发性肿瘤（SJRHB012_D）和相应异种移植物（SJRHB012_X）的代表性H&E和肌生成素免疫组化。**（B）**SJRHB012_X的透射电子显微镜显示横纹肌肉瘤的特征，包括肌纤维和糖原。显示了Nuclei（n）。**（C）**SJRHB012_D/SJRHB012_X对的外显子SNV的Circos图。黑色的基因名称包含在原始和异种移植样本中发现的SNV，蓝色显示的是异种移植特有的SNV。**（D）**SNP 6.0对匹配的原代和异种移植样品的拷贝数变化（左）和LOH（右）进行分析，红色显示增益，蓝色显示拷贝数丢失，蓝色显示下面板的LOH。**（E）**对具有代表性的原发肿瘤和异种移植物配对的RNA-seq数据进行相关分析，该配对的系数为0.752（红线）。**（F）**匹配诊断对和异种移植对的DNA甲基化热图分析。另请参见图S3。

**图5。胚胎横纹肌肉瘤有WNT突变。（A）**
发现队列中SJRHB004和SJRHB 005中β-catenin基因的激活突变。**（B）**β-catenin对SJRHB004、SJRHB 005和肺泡横纹肌肉瘤SJRH B008的免疫组织化学研究。另请参见图S4和表S3-S6。

**图6。RAS和p53通路在胚胎性横纹肌肉瘤中反复突变。（A）**
发现（粗体）和验证队列中癌症共识基因突变和非癌症共识基因复发突变的总结。肿瘤样本按组织学亚型和分期组织。**（B）**致癌突变的分布*NRAS、KRAS*和*人力资源管理系统*.（C、D）错义突变的分布*FGFR4公司*（C）和*TP53型*（D） ●●●●。另请参见图S5和表S7、S8。

**图7。胚胎横纹肌肉瘤异种移植物对靶向氧化应激的药物敏感。（A）**
SJRHB012_X在NSG免疫低下小鼠肌肉中原位异种移植的图片。**（B）**从（a）中所示的相应小鼠中分离出的肿瘤。**（C）**药物筛选用384孔培养皿中原代SJRHB012_X细胞的差示干涉对比显微照片。**（D）**两种横纹肌肉瘤细胞系（RD和RMS13）和本研究中特征的6种异种移植物的热图和无监督药敏聚类。**（E）**细胞系和异种移植物对某些研究化合物的剂量反应曲线。缩写：CPM，环磷酰胺；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；录像机，**（E）**长春新碱；DACT，放线菌素D；DOXO、阿霉素。比例尺，单位为c，10μm。另请参见图S6和表S9、S10。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

中的注释

横纹肌肉瘤中的RAS和ROS。
Zhang M，Linardic CM，Kirsch DG。张明等。癌细胞。2013年12月9日；24（6）：689-91。doi:10.1016/j.ccr.2013.11.015。癌细胞。2013 采购管理信息：24332036 免费PMC文章。

类似文章

胚胎性横纹肌肉瘤的密集型，一种容易与肺泡状横纹肌肉瘤混淆的病变：来自儿童肿瘤组织软组织肉瘤委员会的报告。
Rudzinski ER、Teot LA、Anderson JR、Moore J、Bridge JA、Barr FG、Gastier-Foster JM、Skapek SX、Hawkins DS、Parham DM。 Rudzinski ER等人。美国临床病理学杂志。2013年7月；140(1):82-90. doi:10.1309/AJCPA1WN7ARPCMKQ。美国临床病理学杂志。2013 采购管理信息：23765537 免费PMC文章。
伴有11号染色体杂合性片段缺失的父系单亲二联体是综合征性和散发性胚胎性横纹肌肉瘤的特征。
Robbins KM、Stabley DL、Holbrook J、Sahraoui R、Sadreameli A、Conard K、Baker L、Gripp KW、Sol-Church K。 Robbins KM等人。《美国医学遗传学杂志》2016年12月；170(12):3197-3206. doi:10.1002/ajmg.a.37949。Epub 2016年9月2日。 2016年《美国医学遗传学杂志》。采购管理信息：27589201 免费PMC文章。
横纹肌肉瘤的遗传亚型和组织亚型的基因组增益和损耗相似，而胚胎型和肺泡型的扩增占主导地位。
Bridge JA、Liu J、Qualman SJ、Suijkerbuijk R、Wenger G、Zhang J、Wan X、Baker KS、Sorensen P、Barr FG。 Bridge JA等人。基因染色体癌。2002年3月；33(3):310-21. doi:10.1002/gcc.10026。基因染色体癌。2002 采购管理信息：11807989
横纹肌肉瘤的分类及其分子基础。
巴勒姆DM，巴尔FG。 Parham DM等人。高级病理学。2013年11月；20(6):387-97. doi:10.1097/PAP.0b013e3182a92d0d。高级病理学。2013 采购管理信息：24113309 免费PMC文章。审查。
儿童横纹肌肉瘤：最新进展和展望。
王C。王C。《牙科研究杂志》，2012年4月；91(4):341-50. doi:10.11177/0022034511421490。Epub 2011年9月13日。牙科研究杂志，2012年。采购管理信息：21917598 免费PMC文章。审查。

查看所有类似文章

引用人

横纹肌肉瘤的最佳系统治疗方案是什么？
Miwa S、Hayashi K、Taniguchi Y、Asano Y、Demura S。 Miwa S等人。当前处理选项。2024年5月16日。doi:10.1007/s11864-024-01206-3。打印前在线。当前处理选项。2024 采购管理信息：38750399 审查。
线粒体呼吸复合物I的一种新型抑制剂具有解偶联特性，具有强大的抗肿瘤活性。
Al Assi A、Posty S、Lamarche F、Chebel A、Guitton J、Cottet-Rousselle C、Prudent R、Lafanechère L、Giraud S、Dallemagne P、Suzanne P、Verney A、Genestier L、Castets M、Fontaine E、Billaud M、Cordier-Bussat M。 Al Assi A等人。细胞死亡疾病。2024年5月2日；15(5):311. doi:10.1038/s41419-024-06668-9。细胞死亡疾病。2024 采购管理信息：38697987 免费PMC文章。
利用铁下垂加强肉瘤治疗：机制、进展和前景。
曾J、张X、林Z、张Y、杨J、窦鹏、刘涛。曾杰等。实验血液肿瘤。2024年3月12日；13(1):31. doi:10.1186/s40164-024-00498-3。实验血液肿瘤。2024 采购管理信息：38475936 免费PMC文章。审查。
突变过程中的热点倾向。
Arnedo-Pac C、Muiños F、Gonzalez-Perez A、Lopez-Bigas N。 Arnedo Pac C等人。分子系统生物学。2024年1月；20(1):6-27. doi:10.1038/s44320-023-0001-w.电子出版2023年12月20日。分子系统生物学。2024 采购管理信息：38177930 免费PMC文章。
Wnt-pathway共抑制因子TLE3与组蛋白甲基转移酶KMT1A相互作用，抑制横纹肌肉瘤的分化。
Kalita B、Sahu S、Bharadwaj A、Panneerselvam L、Martinez-Cebrian G、Agarwal M、Mathew SJ。 Kalita B等人。致癌物。2024年2月；43(7):524-538. doi:10.1038/s41388-023-02911-3。Epub 2024年1月4日。致癌物。2024 采购管理信息：38177411

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. 鳞状细胞肺癌的综合基因组特征。自然。2012;489:519–525.-项目管理咨询公司-公共医学
1. 人类癌症中涉及成对盒转录因子的染色体易位。国际生物化学与细胞生物学杂志。1997;29:1449–1461.-公共医学
1. Block K，Gorin Y.NOX氧化酶在细胞转化中的辅助和教唆作用。《自然》杂志评论癌症。2012;12:627–637.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Bouitbir J、Charles AL、Echaniz-Laguna A、Kindo M、Daussin F、Auwerx J、Piquard F、Geny B、Zoll J。他汀类药物对心肌和骨骼肌线粒体的相反作用：涉及活性氧物种和PGC-1的“促丝分裂”机制。欧洲心脏杂志。2012;33:1397–1407.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Butler LM、Zhou X、Xu WS、Scher HI、Rifkind RA、Marks PA、Richon VM。组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA阻止癌细胞生长，上调硫氧还蛋白结合蛋白-2，下调硫氧还毒素。2002年美国国家科学院院刊。第11700–11705页。-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

行动
行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

赠款和资金

LinkOut-更多资源

[1] 鳞状细胞肺癌的综合基因组特征。自然。2012;489:519–525.-项目管理咨询公司-公共医学

[2] 鳞状细胞肺癌的综合基因组特征。自然。2012;489:519–525.-项目管理咨询公司-公共医学

[3] 人类癌症中涉及成对盒转录因子的染色体易位。国际生物化学与细胞生物学杂志。1997;29:1449–1461.-公共医学

[4] 人类癌症中涉及成对盒转录因子的染色体易位。国际生物化学与细胞生物学杂志。1997;29:1449–1461.-公共医学

[5] Block K，Gorin Y.NOX氧化酶在细胞转化中的辅助和教唆作用。《自然》杂志评论癌症。2012;12:627–637.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Block K，Gorin Y.NOX氧化酶在细胞转化中的辅助和教唆作用。《自然》杂志评论癌症。2012;12:627–637.-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Bouitbir J、Charles AL、Echaniz-Laguna A、Kindo M、Daussin F、Auwerx J、Piquard F、Geny B、Zoll J。他汀类药物对心肌和骨骼肌线粒体的相反作用：涉及活性氧物种和PGC-1的“促丝分裂”机制。欧洲心脏杂志。2012;33:1397–1407.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Bouitbir J、Charles AL、Echaniz-Laguna A、Kindo M、Daussin F、Auwerx J、Piquard F、Geny B、Zoll J。他汀类药物对心肌和骨骼肌线粒体的相反作用：涉及活性氧物种和PGC-1的“促丝分裂”机制。欧洲心脏杂志。2012;33:1397–1407.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Butler LM、Zhou X、Xu WS、Scher HI、Rifkind RA、Marks PA、Richon VM。组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA阻止癌细胞生长，上调硫氧还蛋白结合蛋白-2，下调硫氧还毒素。2002年美国国家科学院院刊。第11700–11705页。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Butler LM、Zhou X、Xu WS、Scher HI、Rifkind RA、Marks PA、Richon VM。组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA阻止癌细胞生长，上调硫氧还蛋白结合蛋白-2，下调硫氧还毒素。2002年美国国家科学院院刊。第11700–11705页。-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

针对胚胎性横纹肌肉瘤的氧化应激

附属公司

针对胚胎性横纹肌肉瘤的氧化应激

作者

附属公司

摘要

数字

中的注释

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

研究材料

其他

摘要

数字

中的注释

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

研究材料

其他