Application of target-mediated drug disposition model to small molecule heat shock protein 90 inhibitors

doi:10.1124/dmd.113.051490

.2013年6月；41(6):1285-94.

doi:10.1124/dmd.113.051490。 Epub 2013年4月4日。

靶向药物配置模型在小分子热休克蛋白90抑制剂中的应用

山崎信治¹, 中州沈, 盈江, 比尔·J·史密斯, 保罗·维奇尼

附属公司

PMID： 23557746
内政部： 10.1124/dmd.113.051490

靶向药物配置模型在小分子热休克蛋白90抑制剂中的应用

山崎信治等。药物代谢处置. 2013年6月.

.2013年6月；41(6):1285-94.

doi:10.1124/dmd.113.051490。 Epub 2013年4月4日。

作者

山崎信治¹, 中州沈, 盈江, 比尔·J·史密斯, 保罗·维奇尼

附属

¹药物动力学、动力学和代谢，辉瑞全球研发，美国加利福尼亚州圣地亚哥。shinji.yamazaki@pfizer.com

PMID： 23557746
内政部： 10.1124/dmd.113.051490

摘要

在三对结构相似的热休克蛋白90（HSP90）小分子抑制剂中，用氟替换氢导致体外抑制常数（K（i））的差异以及大鼠静脉药代动力学曲线的显著差异。低亲和力抑制剂和高亲和力抑制剂（分别为LAIs和HAIs）之间的药代动力学曲线差异的特征是稳态分布体积的估计值（V（ss）：1.8-2.0与10-13 l/kg）与可比清除率估计值（3.2-3.5 l/h/kg）存在显著差异。当将观察到的V（ss）估计值与基于组织成分的模型预测值进行比较时，HAI的观察到的V（ss）估算值比预测值大4到8倍，而LAI的V（ss）值是可比较的。因此，在这些抑制剂中观察到体外HSP90 K（i）与体内V（ss）估计值之间的负相关。因此，我们假设这些抑制剂的药代动力学特征可以通过靶向药物处置（TMDD）模型来表征。通过具有快速结合近似值的TMDD模型，由于靶点结合，HAI的体内平衡解离常数（K（D））估计值为1-6nM（相当于0.3-2nM的游离药物），这似乎与体外K（i）估计值（2-3nM）相当。TMDD模型无法准确测定LAI的体内KD值，可能是因为非特异性结合依赖性组织分布掩盖了TMDD轮廓。总的来说，这些结果表明，观察到的有效HSP90抑制剂的较大Vss估计值可能是由于药理靶点结合。

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