TRPV4 channels stimulate Ca2+-induced Ca2+ release in astrocytic endfeet and amplify neurovascular coupling responses

doi:10.1073/pnas.1216514110

.2013年4月9日；110（15）：6157-62。

doi:10.1073/pnas.1216514110。 Epub 2013年3月25日。

TRPV4通道刺激星形细胞末梢Ca2+诱导的Ca2+释放并放大神经血管耦合反应

凯瑟琳·邓恩¹, 大卫·希尔·尤班克斯, 沃尔夫冈·利特克, 马克·T·纳尔逊

附属机构

PMID： 23530219
预防性维修识别码： PMC3625327型
DOI（操作界面）： 10.1073/pnas.1216514110

TRPV4通道刺激星形细胞端足Ca2+诱导的Ca2+释放，并放大神经血管偶联反应

凯瑟琳·邓恩等。美国国家科学院程序. 2013.

.2013年4月9日；110(15):6157-62.

doi:10.1073/pnas.1216514110。 Epub 2013年3月25日。

作者

凯瑟琳·邓恩¹, 大卫·希尔·尤班克斯, 沃尔夫冈·利特克, 马克·T·纳尔逊

隶属关系

¹美国弗吉尼亚州伯灵顿佛蒙特大学药理学系，邮编：05405。

PMID： 23530219
预防性维修识别码： PMC3625327型
DOI（操作界面）： 10.1073/pnas.1216514110

摘要

在中枢神经系统中，星形胶质细胞是感觉和调节中枢，在脑内稳态过程中发挥重要作用，包括将局部脑血流与神经元代谢相匹配（神经血管耦合）。这些细胞具有高度分支化的过程网络，从胞体投射到神经元突触以及小动脉和毛细血管，在那里它们终止于包裹血管的“末端”。终足内Ca（2+）信号传导介导神经血管偶联；因此，这些功能微域控制着脑内的血管张力和局部灌注。瞬时受体电位香草醛4（TRPV4）通道——具有相当大的Ca（2+）电导的非选择性阳离子通道——已在星形胶质细胞中鉴定出来，但其功能尚不清楚。我们试图描述TRPV4通道对星形细胞终末微区Ca（2+）动力学的影响，并评估其在神经血管耦合中的作用。我们鉴定了末端足局部TRPV4介导的Ca（2+）振荡，并进一步发现TRPV4 Ca（2+）信号通过Ca（2+）诱导的三磷酸肌醇受体（IP3Rs）释放Ca（++）而放大和传播。此外，TRPV4介导的Ca（2+）内流有助于末梢Ca（2+）对神经元激活的反应，增强伴随的血管扩张。我们的结果确定了TRPV4通道和星形胶质细胞终末IP3R之间的动态协同作用，并证明TRPV4渠道参与并有助于神经血管耦合。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
用激动剂GSK1016790A（GSK）激活TRPV4增加Ca²⁺星形细胞末端的振荡。(A类)假彩色Fluo-4 AM荧光代表[Ca²⁺]_我在脑切片中围绕实质小动脉的星形细胞端足中（视野=62×62µm）。（比例尺，10µm）在所示图像中，可以在星形胶质细胞胞体和末端观察到Fluo-4 AM荧光。(B类)Ca传播的时间过程²⁺响应GSK（100 nM）的端脚内振荡。（比例尺，10µm）振荡的总持续时间为8.2 s。GSK刺激快速高振幅钙²⁺星形细胞末端的振荡，主要以钙的形式²⁺波浪。(C类,一;D类,一; 和E类,一)代表性分数荧光（ΔF/F_o个)在添加GSK前后的一个脑切片中，血管周围星形细胞末梢ROI的痕迹。每种颜色代表一个ROI。(C类,b条和C类,*c（c）*)GSK增加了终足Ca的频率和最大振幅²⁺振荡(*P（P）*< 0.05;n个=六只动物的7片）。(D类)GSK对TRPV4无影响^−/−老鼠(n个=两只动物的4片）。(E类,b条和E类,*c（c）*)谷胱甘肽激酶对末梢钙离子频率和振幅的影响²⁺选择性TRPV4拮抗剂HC-067047（10µM；n个=6片动物切片）。值通过配对进行比较t吨测试。

**图2。**
11,12-EET增加端足Ca²⁺通过TRPV4通道振荡。(A类)11,12-EET刺激的Ca的时间过程²⁺星形细胞末端的摆动。（比例尺，10µm）振荡的总持续时间为9.3 s(B类,一和B类,*c（c）*)11,12-EET（1µM）增加了端足Ca的振幅²⁺振荡(*P（P）*< 0.05;n个=三只动物的4片），但没有显著增加振荡频率(B类,b条). (C类)用HC-067047（1µM）预孵育脑片可防止11,12-EET对末梢Ca的影响²⁺振荡(n个=两只动物的5片）。值通过配对进行比较t吨测试。

**图3。**
TRPV4钙²⁺星形细胞末端的进入刺激IP_三R钙²⁺释放，放大局部钙²⁺增加并触发Ca²⁺波浪。(A类)Ca的时间进程²⁺ER-Ca耗尽后GSK的振荡响应²⁺与SERCA泵抑制剂CPA（30µM）一起储存。CPA消除Ca²⁺波响应GSK。在CPA存在的情况下，GSK诱导缓慢、低振幅的Ca²⁺振荡。振荡的总持续时间为37.1s（比例尺，10µm）(B类,一)经CPA预孵育的脑片中GSK刺激诱导星形细胞末梢ROI内荧光分数变化的代表性痕迹。频率(B类,b条)和振幅(B类,*c（c）*)端脚Ca的²⁺在CPA存在的情况下，GSK刺激仍会增加振荡(*P（P）*< 0.01;n个=四只动物的6片）。(C类)CPA降低GSK刺激末梢Ca的平均空间扩散²⁺振荡(*P（P）*< 0.001;n个=27（对于控制GSK）；n个=9（对于GSK+CPA）。(D类)当地，加利福尼亚州²⁺与ER-Ca相比，正常情况下GSK的增加更快，幅度更大²⁺被CPA耗尽。痕迹显示左侧图像面板中相应颜色的ROI中的荧光。中的值B类按配对进行比较t吨测试；中的值C类被未配对的人比较t吨测试。

**图4。**
星形细胞TRPV4通道通过增加末梢Ca参与NVC²⁺对神经元激活的反应。(A类和C类)EFS诱导脑片神经元去极化导致末梢Ca升高²⁺以及在控制条件下实质小动脉的扩张。(A类和B类)用TRPV4拮抗剂HC-067047（10µM，持续25分钟）预孵育脑片，可减少末端足[Ca的增加²⁺]_我(B类,一)和血管舒张(B类,b条)由EFS产生(*P（P）*< 0.01;n个=五只动物的6片）。(*C和D*)EFS诱发的足尾增加[Ca²⁺]_我(D类,一)和血管舒张(D类,b条)在接触GSK（100 nM）10分钟后保持不变(n个=四只动物的4片）。（比例尺，10µm）通过配对比较值t吨测试。

**图5。**
NVC期间星形细胞终足TRPV4通道的激活不受EET介导。脑片与细胞溶质和钙的抑制剂MAFP（5μM孵育20分钟）孵育²⁺-独立解放军₂，以阻止花生四烯酸的生成和随后细胞色素P450（CYP）代谢物的形成，包括EET。(A类)端脚Ca²⁺以及MAFP治疗前后对EFS的实质小动脉直径反应。(B类,一)EFS前用MAFP扩张的实质小动脉孵育(*P（P）*< 0.01;n个=四只动物的7片）。在MAFP存在的情况下，EFS诱发终足[Ca²⁺]_我与对照组无差异(B类,b条)，但诱发的扩张减少了(B类,*c（c）*) (*P（P）*< 0.01;n个=四只动物的7片）。（比例尺，10µm）通过配对比较值t吨测试。

**图6。**
TRPV4通道参与体内NVC。(A类)在60秒对侧胡须刺激期间（用黑条表示），在激光多普勒灌注装置（P.U.s）中显示的具有代表性的CBF记录来自体感皮层(左侧)以及之后(赖特)HC-067047（10µM）皮质灌注。(B类)皮质灌注HC-067047（10µM）减弱了刺激对侧胡须时CBF的增加(*P（P）*< 0.05;n个= 7). 值通过配对进行比较t吨测试。

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