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.2013年2月5日；110(6):2152-6.
doi:10.1073/pnas.1201753109。 Epub 2013年1月25日。

小化合物APR-246/PRIMA-1MET可挽救外胚层发育不良相关患者诱导的多能干细胞上皮分化受损

鲁比·沙洛姆·费尔斯坦 1, 劳拉·塞罗, 伊迪丝·阿伯丹, 弗朗兹·约瑟夫·米勒, 汉斯·范博霍文, 克拉斯·G·维曼, 周慧卿, 丹尼尔·阿伯丹, 伊莎贝尔·佩蒂特
附属公司

小化合物APR-246/PRIMA-1MET可挽救外胚层发育不良相关患者诱导的多能干细胞上皮分化受损

鲁比·沙洛姆·费尔斯坦等。 美国国家科学院程序. .

摘要

外胚层发育不良是一组影响多种外胚层衍生物的先天性综合征。其中，剥脱性、外胚层发育不良和唇腭裂（EEC）综合征是由p63基因的单点突变引起的，该基因控制着表皮的发育和体内平衡。EEC综合征的表型缺陷包括皮肤缺陷和角膜缘干细胞缺陷。在这项研究中，我们设计了一个独特的细胞模型，该模型能够再现与EEC相关的主要胚胎缺陷。来自健康供体和EEC患者的成纤维细胞携带p63 DNA结合域中两个不同的点突变，被重新编程为诱导的多能干细胞（iPSC）系。两名患者的EEC-iPSC均显示早期外胚层分化为K18（+）细胞，但未能进一步分化为K14（+）（表皮/角膜缘）或K3/K12（+）电池（角膜上皮）。APR-246（PRIMA-1（MET））是一种小化合物，可恢复人类肿瘤细胞中突变p53的功能，可逆转角膜上皮细胞谱系承诺并恢复正常p63相关信号通路。本研究阐明了iPSC与p63相关疾病的相关性，并为EEC的未来治疗铺平了道路。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突声明：K.G.W.是Aprea AB公司的联合创始人、股东和董事会成员，该公司开发基于p53的癌症疗法，包括化合物APR-246。

数字

图1。
图1。
EEC-iPSC的表皮分化受损。iPSC公司+/+，iPSCR204瓦/+和iPSCR304瓦/+细胞在BMP-4和SB431542的存在下进行表皮分化，分化15天后对K18和K14进行免疫荧光(一个)或分化25天后通过流式细胞仪分析K18和K14(B类). 数据是K14百分比的平均值+来自两个独立iPSC克隆的细胞±SE*P（P）< 0.001. （比例尺：20μm）
图2。
图2。
iPSC细胞系的角膜上皮结合受损。iPSC公司+/+将其接种在角膜成纤维细胞条件培养基中的IV型胶原涂层培养皿中，在分化的前3天补充BMP-4。在指定的时间点采集细胞，并对外胚层标记物（pax6和K18）、角膜上皮前体标记物（K14和p63）和最终分化角膜上皮细胞标记物（K3和K12）进行实时PCR分析(一个). 在分化第14天收集细胞，并进行p63和K14或pax6和K3的联合免疫荧光染色(B类). iPSC的流式细胞术分析+/+分化第7天和第14天收获并用K18或K14抗体染色的C类.iPSC+/+和iPSC欧洲经济共同体将细胞系分化为角膜上皮细胞10天(E类). 在荧光显微镜下进行免疫染色，以确定指示蛋白的表达(D类)，并进行实时PCR分析，以确定所示上皮转录物的相对表达(E类). （放大倍数：B类, 40×;D类, 20×.)
图3。
图3。
APR-246拯救EEC-iPSC的角膜分化。在有（+）或无（−）APR-246治疗（详见材料和方法). (一个)实时PCR分析显示所示上皮转录物的相对表达。(B类)基因表达数据的平均值，以一个结果表明，数据来自两个独立的实验±SD(C类)流式细胞术分析K14的表达。结果显示三个独立实验的平均数据±SD。星号表示统计显著性(*P（P）< 0.01; **P（P）与对照组（未经处理的细胞）相比，APR-246处理的样品之间的差异小于0.05）。
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