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.2012年10月11日；490(7419):283-7.
doi:10.1038/nature11398。 Epub 2012年8月1日。

HIV感染的T细胞是病毒传播的迁移载体

托马斯·穆鲁卡 1, 莫德·德鲁阿兹, 弗朗切斯科·马兰戈尼, 弗拉基米尔·德·弗巴纳克, 爱德华·承, 乌尔里希·冯·安德烈, 安德鲁·M·塔格, 安德鲁·德·卢斯特, 托尔斯滕·梅佩尔
附属公司

HIV感染的T细胞是病毒传播的迁移载体

托马斯·穆鲁卡等。 自然. .

摘要

在宿主通过粘膜表面进入后，人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）传播到淋巴组织，建立免疫系统的全身感染。在传播的早期阶段，该病毒在许可的靶细胞中局部传播，在随后的传播过程中在系统中传播的机制尚不清楚。体外研究表明，在感染和未感染T细胞之间的稳定接触过程中，病毒学突触的形成大大提高了病毒转移的效率。然而，尚不清楚T细胞接触在体内是否足够稳定，以便在上皮和淋巴组织中细胞永久运动的条件下形成功能性突触。在这里，我们使用多光子活体显微镜检查了人源化小鼠淋巴结中HIV感染的T细胞的动态行为。我们发现，大多数高效感染的T细胞迁移强劲，导致其均匀分布在淋巴结皮层。一部分感染细胞通过HIV包膜依赖性细胞融合形成多核合胞体。合胞体的不协调运动和对CD4（+）淋巴结细胞的粘附都导致了长膜栓的形成，使细胞长度增加到迁移的未感染T细胞的十倍。阻止迁移的T细胞从淋巴结进入传出淋巴管，从而中断T细胞再循环，限制HIV传播，并大大降低血浆病毒血症。因此，我们发现HIV感染的T细胞是能动的，形成合胞体并建立栓系相互作用，这可能促进通过病毒学突触进行细胞间传播。因此，T细胞在淋巴结中的迁移会在局部传播感染，而T细胞通过组织的再循环对于病毒的有效全身传播非常重要，这表明新的分子靶点可以对抗HIV感染。

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数字

图1
图1。人T细胞在BLT小鼠淋巴结中的迁移
a。人CD4+幼稚T细胞（CD45RA+CCR7号机组+)，中央存储器（CD45RA−，CCR7+)和效应器记忆（CD45RA−，CCR7−)表型在BLT小鼠的淋巴器官和外周血中有代表性。血液中的相对频率与人类相似。图在hCD4上设置门控+，hCD3+细胞。b。人和小鼠CD4的归巢+T细胞进入淋巴组织（pLN=外周，mLN=肠系膜LNs）。数据来自三个独立实验。数值为平均值±标准误差。c。过继转移人（绿色）和鼠（红色）T细胞24小时后，BLT腘LN的多光子活体显微照片。右边的图表显示了30分钟内每个种群的迁徙轨迹。d、 e。小鼠和人类T细胞在BLT LNs中的平均2D追踪速度（d）和阻滞系数（e）。线条和数字表示中间值。数据来自三个记录/两个独立实验。
图2
图2。体内HIV感染LN细胞的动力学和表型
a。用HIV-GFP对BLT小鼠进行足垫注射可产生强大且持续的病毒血症HIV’与HIV-GFP相同，但缺少IRES-GFP磁带。在其他感染途径中，获得了5只小鼠的类似结果（补充图2d）。虚线和灰色阴影区域表示从未感染小鼠的血浆中获得的背景信号的平均值和95%置信区间。b。脚垫感染HIV-GFP两天后，排出和不排出LN细胞。灰点图和直方图显示GFP−子系统控制器低的LN细胞。远程LN：远程LN。c。脚垫感染HIV-GFP两天后，从popLN中记录的活体显微照片。d。GFP迁移轨迹+LN细胞在30分钟的记录中。e、 f、。HIV的平均2D追踪速度（e）和阻滞系数（f）+LN细胞与未感染的GFP表达的Tcm相比，记录在未感染BLT小鼠的LN中。线条和数字表示中间值。HIV感染LN细胞和Tcm的数据分别代表了四个和两个独立实验。克.MP-IVM对BLT LN中HIV感染LN细胞（顶部）和未感染Tcm细胞（底部）的延时记录。箭头表示受感染细胞的前缘和后缘。已用时间（分：秒）。小时。HIV感染LN细胞的瞬时细胞骨架长度和记录的Tcm，如（g）所示。线条表示中间带。百分比表示事件>30μm，用蓝色虚线框突出显示。i、。感染LN细胞和Tcm的代表性痕迹显示瞬时细胞骨骼长度（彩色编码）和随时间变化的瞬时迁移速度。从4部电影/3个独立实验中记录的142条线索中选择。
图3
图3。HIV在感染的T细胞中诱导延长表型
a。分析在体外BLT LNs中HIV感染的Tcm。FTC：恩曲他滨；TDF：替诺福韦。b条.MP-IVM未感染（红色）和HIV的延时序列+BLT LN中的（绿色）Tcm。运行时间（分钟：秒）。c。平均2D轨道速度。红线和数字表示中间值。d。单个细胞的平均细胞骨架长度与阻滞系数的相关性。虚线表示基于未感染Tcm测量值的阈值。数据来自两个独立实验。e、。生产R5型GFP表达慢病毒载体。f、。脚垫注射1.4×10后48小时5感染单位+在排空LN中发现细胞。g、 小时这些细胞不会伸长（g），也不会显示HIV感染LN细胞的细胞运动性降低（h）。（g）中的百分比表示大于30μm的单元格，用蓝色虚线框突出显示。（h）中的红线和数字表示中位数。数据代表两个独立实验/三只小鼠。
图4
图4。HIV感染的T细胞与其他LN细胞相连，通过Env形成合胞体，并迁移到远处组织传播感染
a。48小时前，将HIV-GFP（左）注射在一只BLT小鼠的LNs中，将HIV-GFPΔEnv（右）注射到另一只脚垫中，获取LNs的活体内显微照片。b。感染T细胞的代表性痕迹，描绘了瞬时细胞骨骼长度（彩色编码）和随时间推移的迁移速度。从14部电影/3个独立实验中记录的281条线索中选择。c。感染HIV-GFP或HIV-GFP-ΔEnv的单个细胞的平均细胞骨架长度和阻滞系数。数据分别来自三个独立实验的六个和八个记录。d。将HIV-GFP感染的Tcm细胞长度注射到NK细胞缺失、抗体缺乏的D中H（H）LMP2A小鼠和受感染的BLT LN细胞就地使用HIV-GFP D368R或HIV-GFP。e、。记录感染HIV nGFP的LN细胞。根据80%的最大荧光强度（FI）阈值，底部面板指示细胞质和细胞核之间的边界。f、。单核和多核HIV感染细胞的细胞长度。g、 小时。从经颊部皮肤感染s.c.HIV当天开始，用FTY720或载体治疗的NSG BLT小鼠出现病毒血症。克HIV-GFP感染。小时.克隆SF162R3感染。FTY720治疗在第56天结束。我.FTY治疗下的血浆病毒血症在感染后四周开始，此时病毒已稳定。给出了两个代表性实验中的一个。
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