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.2012年9月;27(9):2585-97.
doi:10.1093/humrep/des254。 Epub 2012年7月9日。

隐睾诱导的CFTR下调通过上调NF-κB/COX-2/PGE2导致睾丸紧密连接中断

附属公司

隐睾诱导的CFTR下调通过上调NF-κB/COX-2/PGE2导致睾丸紧密连接中断

陈静(音译)等。 人类生殖. 2012年9月.

摘要

研究问题:隐睾睾丸支持细胞中高温诱导的囊性纤维化跨膜电导调节因子(CFTR)下调是否通过核因子κB(NF-κB)/环氧合酶-2(COX-2)/前列腺素E(2)(PGE(2))途径破坏睾丸紧密连接(TJs)?

总结答案:我们的结果表明,CFTR可能通过负调控Sertoli细胞中的NF-κB/COX-2/PGE(2)通路参与调节睾丸TJ和血睾屏障(BTB),其缺陷可能导致隐睾患者精子发生缺陷。

已知内容:隐睾或隐睾会导致精子发生缺陷。尽管睾丸温度升高被认为是影响隐睾患者精子发生的重要因素,但其确切机制尚不清楚。众所周知,功能性CFTR的表达对温度敏感。我们之前的研究表明,CFTR对支气管上皮细胞中的NF-κB/COX-2/PGE(2)负调控。在肿瘤细胞中发现COX-2/PGE(2)破坏TJ。

研究设计和方法:在手术诱导的隐睾小鼠模型和睾丸高热小鼠模型的睾丸中,以及在对照组或抑制/击倒CFTR的大鼠原始支持细胞中,检测CFTR、NF-κB、COX-2和TJ蛋白的表达。用ELISA法测定PGE(2)的产生。通过测量大鼠支持细胞原代培养中的跨叶柄阻力(TER)来测定支持细胞屏障功能。通过检测注入生精小管的示踪染料来监测隐睾模型中BTB的完整性。

主要成果:在隐睾小鼠模型中观察到CFTR的下调伴随着NF-κB的激活、COX-2的上调和TJ蛋白(包括ZO-1和闭塞素)的下调。BTB泄漏显示隐睾中BTB完整性受损,证实TJ被破坏。在小鼠睾丸高温模型和CFTR基因敲除小鼠模型中进一步证实了CFTR和COX-2的负相关。与生理学32°C培养相比,37°C培养的原始支持细胞模拟隐睾的病理条件,导致CFTR显著降低,COX-2表达和PGE(2)生成增加。抑制或击倒CFTR导致支持细胞中COX-2增加,但ZO-1和闭塞素表达降低,PGE(2)可以模仿这一点,但NF-κB或COX-2抑制剂可以逆转这一点。这表明CFTR对TJ的调节是由NF-κ的B/COX-2/PGE(1)途径介导的。抑制CFTR或给予PGE(2)显著降低支持细胞TER。

限制:本研究仅在体内小鼠睾丸和体外大鼠支持细胞中测试了CFTR/NF-κB/COX-2/PGE(2)通路,因此,它具有一定的局限性。需要对其他物种,尤其是人类进行进一步调查。

调查结果的更广泛含义:我们的研究可能为隐睾导致精子发生缺陷的复杂潜在机制的其中一个方面提供更多的线索。

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