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.2011年2月1日；71(3):862-72.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-1605。 Epub 2010年12月6日。

c-Src和雄激素受体协同作用驱动的侵袭性前列腺癌

蔡厚建 1, 伊万·巴比奇, 肖伟, 黄娇缇, 欧文·N·威特
附属公司

c-Src和雄激素受体协同作用驱动的侵袭性前列腺癌

蔡厚建等人。 癌症研究. .

摘要

Cellular Src（c-Src）整合了大量调节细胞分裂、迁移和细胞生理其他方面的信号转导途径。尚未描述人类前列腺癌中Src激酶的突变，但有证据表明，随着癌症进展，其表达水平增加。我们分析了c-Src在幼稚小鼠前列腺上皮中的过度表达，并观察到小管形成频率或组织结构没有变化。然而，当c-Src表达增强与雄激素受体（AR）表达增强相结合时，会导致Src激酶活性的强烈激活，伴随着MAPK通路的激活，AR活性增强。与组成活性c-Src（Y529F）诱导的病理学相似，肾小管进展为具有侵袭性的弗兰克癌，并显示上皮-间充质转化标记物。这些综合结果表明，非突变Src激酶在前列腺癌的发生和发展中可能比以前认识到的更为重要，增强AR水平的表观遗传改变可能选择c-Src表达增强，伴随活化和恶性进展的强大驱动力。

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数字

图1
图1。野生型Src激酶过度表达与AR在前列腺癌中的协同作用
将分离的C57BL/6小鼠前列腺细胞感染带有Src激酶或AR表达的慢病毒或单独或联合感染。A）再生前列腺组织的H&E染色（顶部面板，白色方框表示下部面板中的缩放区域）以及来自感染慢病毒的原代前列腺细胞的转化细胞的细胞和核结构（底部面板），以过度表达野生型Src激酶、AR或Src（WT）和AR。比例尺，100μm。B–C）再生前列腺组织中AR、Src激酶、磷酸化Src（Y416）、磷酸化AR（Ser213/210）、细胞周期蛋白D1、磷酸酪氨酸（4G10）、上皮/间叶标记物E-cadherin（红色）/波形蛋白（绿色）和基底/管腔细胞标记物CK5（红色）/CK8（绿色）的IHC染色。插入物显示转化细胞中E-cadherin和vimentin的表达。一部分细胞同时表达E-钙粘蛋白和波形蛋白。比例尺，100μm。
图2
图2。Src（Y529F/K298M）和AR的过度表达可促进AR活性
A）再生前列腺组织的H&E染色（顶面，白色方块表示缩放区域），其细胞和核结构（底面）是由感染慢病毒的原代前列腺细胞转化而来的细胞，以过度表达Src激酶死亡突变体Src（Y529F/K298M）、AR或Src两者（Y529 F/K288M）和AR。比例尺，100μm。B–C）再生前列腺组织中CK5（红色）/CK8（绿色）、E-cadherin（红色）/vimentin（绿色）AR、Src激酶、磷酸-AR（Ser213/210）、磷酸-Src（Y416）、cyclin-D1和磷酸酪氨酸的IHC染色。比例尺，100μm。
图3
图3。前列腺上皮细胞中活性Src（Y529F）的异位表达诱导EMT和侵袭性腺癌
A）再生前列腺移植物来源于5×104感染mAKT（GFP标记）或Src（Y529F）（RFP标记）的基底上皮细胞（左侧面板，比例尺：2mm）。再生组织的H&E染色（中间面板，比例尺：100μm）以及来自感染mAKT和活性Src激酶的前列腺上皮细胞的转化细胞的细胞和核结构（右侧面板，比目尺：15μm）。B）感染mAKT和活性Src激酶的前列腺上皮细胞再生组织中AKT或Src、CK5/CK8和E-cadherin/vimentin的IHC染色。虚线表示肾组织和再生组织之间的连接。白色箭头标识侵入肾脏的侵袭前沿表达波形蛋白的Src（Y529F）转化细胞。红色箭头确定了由Src（Y529F）诱导的致瘤细胞包围的表达E-cadherin的肾细胞。比例尺：100μm
图4
图4。EMT标记物和MMP9在Src（WT）+AR或活性Src诱导的肿瘤中的表达
A）用IHC染色法对来自控制载体mAKT、Src（Y529F）或Src[WT]+AR的再生组织中的N-cadherin、Twist和Snail进行染色。比例尺：50μmB）正常再生小管、mAKT+AR、Src（Y529F）或Src的再生组织中MMP9的IHC染色。比例尺：20μm
图5
图5。Src（WT）+AR或活性Src，Y529F诱导的侵袭性腺癌激活Src/FAK/ERK通路
A）来源于正常小管的再生组织中磷酸化FAK和磷酸化Erk的IHC染色，以及mAKT、Src（Y529F）和Src（WT）+AR肿瘤。比例尺，200μm。B）293T细胞被AR、Src（WT）、Src（Y529F）或Src[WT]+AR过表达。通过Western分析检测Src、AR、phospho-Src[Y416]、phosphal-FAK、phosphen-Erk和Erk2（负荷控制）的表达。
图6
图6。原代前列腺细胞中活性Src（Y529F）的诱导表达揭示了EMT的进行期
A）前列腺再生和强力霉素（Dox）诱导的实验时间框架。用TRE-Src（Y529F）感染原代前列腺细胞，并在SCID小鼠肾包膜下孵育4周，然后用Dox（0.2%）诱导。在第6周、第8周或第10周，从接受或不接受Dox治疗的小鼠中获取再生移植物。MOI＝10。B）在第4周和第10周，对感染TRE-Src（Y529F）的原代前列腺细胞再生组织进行H&E染色，无需Dox治疗。在没有Dox诱导的情况下，TRE-Src（Y529F）感染组织含有正常的小管。比例尺，100μm。C–D）Dox治疗后第6周、第8周和第10周，感染TRE-Src（Y529F）的初级前列腺细胞再生组织中Src激酶和pSrc蛋白（Y416）、CK5/CK8、E-钙粘蛋白/波形蛋白和AR的H&E和IHC染色。箭头表示在第6周接受Dox治疗的组中，再生组织中含有低分化肿瘤，具有局灶性腺体分化（管状结构）。C）和D）中的比例尺分别为100μm和50μm。插图显示E-cadherin在细胞质膜上的表达。比例尺：25μm。
图7
图7。达沙替尼抑制活性Src激酶诱导的浸润性癌
再生前列腺移植物（A）和组织的重量（B）来源于感染慢病毒携带控制载体或Src（Y529F）的原代前列腺细胞，经模拟或达沙替尼治疗。
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