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.2010年4月1日；464(7289):773-7.
doi:10.1038/nature08903。 Epub 2010年3月10日。

在白人人群中使用第二代测序的转录组遗传学

斯蒂芬·蒙哥马利 1, 米查·萨米特, 玛丽亚·古铁雷斯-阿塞卢斯, Radoslaw P Lach公司, 凯瑟琳·英格尔, 詹姆斯·尼斯贝特, 罗德里克·吉戈, Emmanouil T Dermitzakis公司
附属公司

在白人人群中使用第二代测序的转录组遗传学

斯蒂芬·蒙哥马利等。 自然. .

摘要

基因表达是一种重要的表型，它揭示了基因和环境对细胞状态的影响。许多研究已经使用定制和商用微阵列确定了基因表达表型的遗传变异。第二代测序技术现在为获得转录组的精细结构提供了前所未有的途径。我们对60名欧洲血统的扩展HapMap个体的转录组mRNA部分进行了测序，并将这些数据与HapMap3项目的遗传变异相结合。我们已经根据阅读深度量化了外显子丰度，还开发了量化整个转录物丰度的方法。我们发现，大约1000万次测序读取可以提供与阵列相同的动态范围，从而更好地量化替代和高度丰富的转录物。与SNP（小核苷酸多态性）相关导致eQTL（表达数量性状位点）的发现量大于阵列。我们还检测到大量影响成熟转录物结构的变异体，表明变异体负责选择性剪接。最后，等位基因特异性表达的测量允许鉴定罕见的eQTL和转录结构中的等位基因差异。该分析表明，高通量测序技术揭示了转录组遗传效应的新特性，并允许探索细胞过程中的遗传效应。

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数字

图1
图1。RNA-Seq显著eQTL的阵列关联p值
绘制了外显子和转录物定量数据中在0.01和0.001置换阈值下显著的RNA-Seq eQTL阵列数据的p值分布。在每一个图中，p值分布的显著尾部都得到了显著丰富，这表明通过转录组测序发现的eQTL在阵列中也很重要。对于每个图，使用q值统计1-pi0量化此超额，以估计真阳性的比例。对于通过转录定量发现的eQTL和在更严格的置换阈值下更显著的eQtl，p值分布的富集程度更高。
图2
图2。外显子eQTL的外显子相对定位
我们调查了多基因中发现的外显子eQTL相对于外显子位置的比例（根据类内测试的外显基因数量进行标准化）。对于0.001 eQTL，我们发现相对于第一、第二和最后外显子的中间外显子，发现的比例增加。我们还发现，在基因的最后一个外显子中，我们的发现比任何其他类别都要多。
图3
图3。共享ASE单倍型与共享和非共享ASE单体型的单体型纯合度
（A） 我们评估了共享ASE表示罕见调控单倍型的程度。我们选择了存在于6个或更多个体中的杂合子，并评估了具有显著ASE效应（p<0.05）（在图中标记为ASE）的单倍型与具有和不具有ASE效应（在图中标记为对照）的单倍型之间的单倍型纯合性对于我们没有eQTL证据的所有外显子（在0.05排列阈值下不显著）。我们发现，当比较单倍型纯合子的显著性（ASE）程度与显著性与非显著性单倍型（对照）之间的差异时在2或3个个体共享ASE显著信号的情况下，共享ASE信号的单倍型具有更大的单倍体纯合度，这表明这些单倍型属于较新和更罕见的单倍形。当ASE信号在4个或更多个体中共享时，此信号会减小。这里，衍生的等位基因被选为单倍型纯合度最长的基因，而不参考ASE信号。（B） 对于每个杂合子，我们绘制了显著ASE单倍型（X轴）与显著或不显著ASE单体型（Y轴）的单倍型纯合度范围。我们观察到，在显著的单倍型中，纯合子的长度比在非显著的对应单倍型上的纯合子长度大。这里，衍生的等位基因被选为单倍型纯合度最长的基因，而不参考ASE信号。
图4
图4。等位基因选择性剪接效应
这两个面板显示了以两个重要ASE SNP为中心的外显子的替代使用示例。在面板（A）中，有一个非常显著的外显子替代使用的信号（KS，P<10−14)在等位基因之间，较大的丰度与转录物结构的较大多样性相一致。在面板（B）中，等位基因之间存在显著的ASE信号，但转录结构没有显著差异。
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