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临床试验
.2010年1月；3(1):35-47.
doi:10.1158/1940-6207.CAPR-09-0096。

一项随机、双盲、安慰剂对照的3期皮肤癌预防研究{α}-二氟甲基鸟氨酸有皮肤癌病史的受试者

霍华德·H·贝利 1, KyungMann Kim先生, Ajit K维玛, 凯伦·西拉夫, 保罗·O·拉尔森, 斯蒂芬·斯诺, 特蕾莎·莱纳汉, 杰伊·维纳, 杰夫·道格拉斯, 南希·德雷克施密特, 玛丽·哈米利克, 马西·蓬普伦, 哈里·沙拉塔, 大卫·普查尔斯基, 埃里克·R·伯格, 托马斯·哈维赫斯特, 保罗·P·卡本
附属公司
临床试验

一项随机、双盲、安慰剂对照的3期皮肤癌预防研究{α}-二氟甲基鸟氨酸有皮肤癌病史的受试者

霍华德·H·贝利等。 癌症预防研究（Phila）. 2010年1月.

摘要

临床前研究表明，α-二氟甲基鸟氨酸（DFMO）对鸟氨酸脱羧酶（ODC）的抑制以及由此导致的多胺（腐胺和亚精胺）组织浓度的降低可防止许多组织类型的肿瘤发生。口服500 mg/m（2）/天的DFMO的临床研究表明，它是安全和可耐受的，并导致佛波酯诱导的皮肤ODC活性的显著抑制。291名既往有非黑色素瘤皮肤癌（NMSC；平均4.5皮肤癌）病史的参与者（平均年龄61岁；60%男性）被随机分为口服DFMO（500 mg/m（2）/天）或安慰剂4至5年。在随机接受安慰剂治疗的受试者中，有一种趋势是有更多的皮肤癌病史，但包括防晒霜和非甾体抗炎药使用在内的所有其他特征分布均匀。对1200人-年的随访评估显示，新的NMSC率为0.5次/人/年。服用DFMO和安慰剂的受试者之间的主要终点新NMSCs没有显著差异（260对363例癌症，P=0.069，双样本t检验）。分别对基底细胞癌（BCC）和鳞状细胞癌进行评估后发现，两个治疗组之间鳞状细胞癌症的差异很小，但新BCC的差异显著（DFMO，163种癌症；安慰剂，243种癌症；事件率分别为0.28 BCC/人/年和0.40 BCC/个人/年，P=0.03）。与安慰剂受试者相比，DFMO的依从性>90%，并且通过连续听力检查测得的轻度耳毒性证据似乎耐受良好。正常皮肤活检分析显示，DFMO受试者12-0-十四烷基佛波-13-乙酸酯诱导的ODC活性（第24、36和48个月）和腐胺浓度（仅第24和36个月）显著降低（P<0.05）。有皮肤癌病史的受试者每天服用DFMO后，新的NMSC显著减少（P=0.069），这主要是因为新的BCC显著减少。基于这些数据，应该进一步探讨DFMO单独或联合预防皮肤癌的潜力。

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数字

图1
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1a–每个受试者以前患过皮肤癌的人数；1b–从第一次皮肤癌到研究登记的持续时间（以月为单位）。采用Wilcoxon秩和检验评估各组之间的差异。
图1
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1a–每个受试者以前患过皮肤癌的人数；1b–从第一次皮肤癌到研究登记的持续时间（以月为单位）。采用Wilcoxon秩和检验评估各组之间的差异。
图2
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2a–Kaplan-Meier估计值所示的随时间保持无复发的概率。研究中首次出现非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的时间到了。根据随机化后首次新发皮肤癌诊断的日期和随机化日期计算首次诊断的时间。面板显示了一个卡普兰-迈尔曲线，表示随着时间的推移无复发的概率。底部的数字是每个治疗组仍处于风险中的受试者人数。在随访数据库中，在最后一次研究访视之日，对未报告新发皮肤癌的患者进行了审查：2b——按治疗组和组织学分列的非黑色素瘤皮肤癌事件率。P值是从过度分散的泊松模型中获得的，考虑到每个受试者中新发癌症的累积计数随时间的推移而变化，以治疗为自变量。
图2
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2a–Kaplan-Meier估计值所示的随时间保持无复发的概率。研究中首次出现非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的时间到了。根据随机化后首次新发皮肤癌诊断的日期和随机化日期计算首次诊断的时间。面板显示了一个卡普兰-迈尔曲线，表示随着时间的推移无复发的概率。底部的数字是每个治疗组仍处于风险中的受试者人数。在随访数据库中的最后一次研究访问日期，对没有报告新皮肤癌的患者进行审查：2b——按治疗组和组织学划分的非黑色素瘤皮肤癌事件率。P值是从过度分散的泊松模型中获得的，考虑到每个受试者中新发癌症的累积计数随时间的推移而变化，以治疗为自变量。
图3
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皮肤生物标记方框图。中值▪ ◦, 方框表示数据分布的第一个（下边界）和第三个（上边界）四分位数，线/须表示5第个（下部）和95第个分布的（上）百分位。采用Wilcoxon秩和检验评估各组之间的差异。较低的数字（n）是指每个治疗组具有皮肤样本进行分析的受试者数量。3a-TPA-诱导皮肤ODC活性、3b-皮肤腐胺浓度、3c-皮肤亚精胺浓度和3d-皮肤亚精氨酸。
图3
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皮肤生物标记方框图。中值▪ ◦, 方框表示数据分布的第一个（下边界）和第三个（上边界）四分位数，线条/胡须表示5第个（下部）和95第个分布的（上）百分位。采用Wilcoxon秩和检验评估各组之间的差异。较低的数字（n）是指每个治疗组具有皮肤样本进行分析的受试者数量。3a-TPA-诱导皮肤ODC活性、3b-皮肤腐胺浓度、3c-皮肤亚精胺浓度和3d-皮肤亚精氨酸。
图3
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皮肤生物标志物方框图。中值▪ ◦, 方框表示数据分布的第一个（下边界）和第三个（上边界）四分位数，线条/胡须表示5第个（下部）和95第个分布的（上）百分位。采用Wilcoxon秩和检验评估各组之间的差异。较低的数字（n）是指每个治疗组具有皮肤样本进行分析的受试者数量。3a-TPA-诱导皮肤ODC活性、3b-皮肤腐胺浓度、3c-皮肤亚精胺浓度和3d-皮肤亚精氨酸。
图3
图3
皮肤生物标记方框图。中值▪ ◦, 方框表示数据分布的第一个（下边界）和第三个（上边界）四分位数，线/须表示5第个（下部）和95第个分布的（上）百分位。采用Wilcoxon秩和检验评估各组之间的差异。较低的数字（n）是指每个治疗组具有皮肤样本进行分析的受试者数量。3a-TPA-诱导皮肤ODC活性、3b-皮肤腐胺浓度、3c-皮肤亚精胺浓度和3d-皮肤亚精氨酸。
图4
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随机化后的不良事件。使用二次方检验评估各组之间的差异。4a–随机化后不良事件概述。4b–按治疗组和严重程度（轻度-1级、中度-2级、重度-3级、危及生命-4级、致命-5级）划分的特定、更常见毒性的发生率。
图4
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随机化后的不良事件。使用二次方检验评估各组之间的差异。4a–随机化后不良事件概述。4b–按治疗组和严重程度（轻度-1级、中度-2级、重度-3级、危及生命-4级、致命-5级）划分的特定、更常见毒性的发生率。
图5
图5
治疗组的研究结束听力测定结果。该小组根据特定阈值总结了每个主题的最差变化。采用Wilcoxon秩和检验评估各组之间的差异。
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中的注释

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