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.2009年12月11日；139(6):1157-69.
doi:10.1016/j.cell.2009.11.014。

降低IGF-1信号延迟小鼠年龄相关蛋白毒性

埃胡德·科恩 1, 约翰·保尔森, 巴勃罗百叶窗, 塔尔·布尔斯滕·科恩（Tal Burstyn-Cohen）, 杜德国, 加布里埃拉·埃斯特帕, 安东尼·阿达姆, Hang M Pham公司, 马丁·霍尔森伯格, 杰弗瑞·W·凯利, 埃利泽·马西利亚, 安德鲁·迪林
附属公司

降低IGF-1信号延迟小鼠年龄相关蛋白毒性

埃胡德·科恩等。 单元格. .

摘要

胰岛素/胰岛素生长因子（IGF）信号通路是蠕虫、苍蝇、小鼠和可能的人类衰老的关键调节器。IIS减少延缓衰老可保护秀丽线虫免受与阿尔茨海默病相关的人类肽Abeta聚集相关的毒性。我们降低了阿尔茨海默病模型小鼠的IGF信号，并发现这些动物可以免受阿尔茨海默氏病样疾病症状的影响，包括行为障碍、神经炎症和神经元丢失的减少。这种保护作用与Abeta的过度聚集相关，导致斑块紧密排列，这表明IGF信号减少所带来的保护作用的一个方面是将可溶性Abeta低聚物隔离为低毒性的致密聚集物。这些发现表明，从蠕虫到哺乳动物，保护免受阿贝塔毒性的IGF信号调节机制是保守的，并指出这种信号通路的调节是开发阿尔茨海默病治疗的一种有前途的策略。

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数字

图1
图1
IGF信号减少可保护小鼠免受Aβ相关行为损伤。答：。携带一只的长寿老鼠免疫球蛋白1r该拷贝与携带两个AD连锁突变基因APP的转基因阿尔茨海默病（AD）模型小鼠杂交瑞典（包含人类Aβ序列）和PS1ΔE9，以获得四种基因型的后代：（i）野生型-携带两种基因型免疫球蛋白1r拷贝和无AD相关转基因(重量). （ii）长寿命小鼠免疫球蛋白1r复制且无AD相关转基因(免疫球蛋白1r+/−). （iii）带有两个免疫球蛋白1r拷贝和两个与AD相关的转基因(AD公司). （iv）只容纳一只老鼠免疫球蛋白1r复制和两个与AD相关的转基因(AD；免疫球蛋白1r+/−).B。通过采集会话，到达提示平台的延迟时间显著缩短（P=0，F=35.49，df=3），四种基因型之间无差异（P>0.05，F=1.84，df=3，n=8，15，16，18AD公司，AD；免疫球蛋白1r+/−、WT和免疫球蛋白1r+/分别为−），表明没有学习障碍。C、。对于水下平台试验，基因型之间存在显著差异（P=5E-4，双向方差分析，F=7.71，df=3，）和跨采集日（P=0.032，F=2.97，df=3，n=8，15，16，18AD公司，AD；免疫球蛋白1r+/−、WT和免疫球蛋白1r+/分别为−）。这个AD公司老鼠花了更长的时间（P<0.05. 第二天，Fisher-LSD）以找到淹没平台，而其他三种基因型之间没有差异。D。对之前平台位置的交叉数量的分析表明AD；免疫球蛋白1r+/−动物显著杂交（P=0.024，Kruskal-Wallis，χ2=9.38，df=3）比AD公司相对应的人。E.公司。我们在Rota Rod任务中分析了斑块形成年龄（即12-16个月）后个体的表现。不同基因型的动物表现出显著差异（P<0.01，单因素方差分析，df=3，F=4.25；n=31、32、29和28人AD公司，AD；免疫球蛋白受体+/−，免疫球蛋白1r+/−和野生型）。AD公司在四种基因型中，小鼠表现最差AD；免疫球蛋白受体+/−因表现明显好于AD公司动物（p＜0.05，Tuckey氏LSD）。然而，该基因型与其他两个对照基因型之间没有统计学差异。在所有行为测试中，对11-15个月大的小鼠进行测试，并对年龄匹配进行控制。
图2
图2
IGF信号减少可减少Aβ相关的神经炎症。A–H。GFAP抗体免疫组化显示12-13个月大鼠脑切片中星形细胞减少AD；免疫球蛋白1r+/−小鼠（D和H）与年龄匹配的小鼠相比AD公司小鼠（C和G）。一、。图像分析证实了GFAP信号差异的重要性（分析了每个基因型6只小鼠和每个动物3个切片，P（P）<0.05).
图3
图3
IGF信号减少可保护Aβ相关神经元和综合征丧失。一个–H（H）使用NeuN抗体的免疫组织化学表明，12-13个月大的婴儿大脑中的神经密度AD；免疫球蛋白1r+/−（D和H）、重量（A和E）和免疫球蛋白1r+/−（B和F）小鼠具有可比性，而在年龄匹配的大脑中观察到显著的神经元丢失AD公司动物（C和G）。一、。NeuN信号的图像分析表明，大脑皮层和海马的神经密度AD公司与年龄相匹配的WT对应物相比，动物显著降低（皮层：p<0.001，单向方差分析，F=16.03；海马p<0.05，Kruskal-Wallisχ2=9.36，df=3）。在AD；免疫球蛋白1r+/−和免疫球蛋白1r+/−小鼠（分析每个基因型6只小鼠和每个动物3个切片）。J型和K（K）.使用突触素抗体的免疫组织化学显示AD；免疫球蛋白1r+/−小鼠的突触密度明显高于其年龄匹配的小鼠AD公司额叶（J）和海马（K）脑区的对应物(AD公司n=7，AD；免疫球蛋白1r+/−n=5）。
图4
图4
IGF信号传导减少促进Aβ过度聚集。答：。硫黄素-S淀粉样蛋白标记显示AD公司（面板III和VII）和AD；免疫球蛋白1r+/−动物（面板IV和VIII）。图像分析表明，Thioflavin-S信号在AD公司和AD；免疫球蛋白1r+/−小鼠，但与WT和免疫球蛋白1r+/−小鼠（面板IX）。对每个基因型的6只12-13个月龄的动物进行了分析。B。使用Aβ特异性抗体（82E1）测量Aβ斑块信号密度。大脑中的信号面积比AD；免疫球蛋白1r+/−与年龄匹配的大脑相比，动物（第四组和第八组）的大脑显著更高（第九组，P<0.05）AD公司动物（面板III和VII）表明AD；免疫球蛋白1r+/−小鼠（分析每个基因型6只小鼠和每个动物3个切片，DG–齿状回，NC–新皮质）。
图5
图5
电子显微镜和体外动力学聚集分析显示受保护小鼠脑内密集堆积的Aβ聚集体AD；免疫球蛋白1r+/−老鼠.答：。免疫金标记的Aβ淀粉样蛋白在小鼠大脑皮层的电子显微照片AD公司和AD；免疫球蛋白1r+/−不同年龄段的小鼠大脑。在高倍电子显微镜下可以观察到金标记的淀粉样蛋白和纤维Aβ结构（右侧面板）。两种基因型的淀粉样蛋白负荷均随年龄增加而增加，但在AD；免疫球蛋白1r+/−皮质（箭头），但不在其皮质中AD公司对应项（白色标尺1μm，黑色标尺代表200nm）。B。无偏自动图像处理表明，标记Aβ斑块的金颗粒周围感兴趣区域（ROI）的中位数强度AD；免疫球蛋白1r+/−小鼠（黑色）（P<0.04）低于年龄匹配的斑块强度AD公司动物（红色），证实了AD；免疫球蛋白1r+/−（每个基因型处理6只小鼠，135个图像（34087个ROI）AD公司和101个图像（26066个ROI）AD；免疫球蛋白1r+/−进行了收集和分析）。C类。使用体外动力学聚集试验评估12–13个月大的纤维负荷AD；免疫球蛋白1r+/−监测小鼠脑匀浆（蓝色）加速硫黄素-T（ThT）体外动力学聚集显著(P（P）=0.035）比年龄匹配的匀浆快AD公司大脑（棕色）表明在AD；免疫球蛋白1r+/−小鼠大脑。插图：对C中获得的结果进行统计分析。
图6
图6
AD公司大脑中含有的可溶性Aβ低聚物比AD；免疫球蛋白1r+/−动物。A和B。ELISA检测发现可溶性Aβ含量显著增加1–40（A）(P（P）<0.001）和Aβ1–42（B）(P（P）<0.005）在12-13个月大的婴儿脑匀浆中AD公司小鼠与年龄匹配的大脑的比较AD；免疫球蛋白1r+/−动物。C和D。Western blot分析显示，SDS敏感的Aβ单体和小寡聚物的数量在AD公司和AD；免疫球蛋白1r+/−脑匀浆。*表示与WT或免疫球蛋白受体1+/−小鼠。E类自然大小排除色谱法（SEC）表明，Aβ二聚体主要与16-17个月大的大脑结构有关AD；免疫球蛋白1r+/−小鼠（第三组），但在年龄匹配的大脑中更易溶解AD公司动物（面板ii，箭头）（面板代表6AD公司和6AD；免疫球蛋白1r+/−被分析的动物）。将总样本加载到凝胶上，然后使用6E10进行western blot分析，确认在色谱柱上的蛋白质加载量相等（面板i）。
图7
图7
IGF-1信号转导在减轻Aβ毒性中发挥多种作用。APP的消化产生Aβ单体，其自发聚集形成有毒低聚物，并可能在体内形成更高阶结构。至少有两种生物机制可以解毒Aβ低聚物：（1）将有毒低聚物转化为单体（解聚）和（2）将有毒的低聚物转变为毒性更小、更大的结构（活性聚集）。在方案1中，IGF-1信号可能通过HSF转录因子介导，正常起到减少蛋白分解酶的作用。因此，IGF-1信号的减少预计会由于蛋白解集酶的激活而导致Aβ的寡聚体更少，单体形式更多。我们的结果与这种情况不一致，因为我们发现的低聚物较少，但Aβ的单体形式相同。或者，在场景2中，IGF-1信号通常可以减少保护性蛋白聚集酶，将有毒物种转化为更大、毒性更低的形式。因此，IGF-1信号传导的减少导致聚集蛋白酶活性的增加，从而减少毒性低聚物的负载并增加毒性较小的原纤维的压实。为了支持场景2，我们观察到在IGF1R信号减少的AD动物中，可溶性低聚物较少，淀粉样斑块更致密(AD；免疫球蛋白1r+/−动物）。或者，（3）IGF-1信号传导可促进对毒性Aβ组装体的原毒性和神经炎症反应。我们的结果也与这一机制相一致，因为我们观察到受保护的人大脑中的神经炎症少得多AD；免疫球蛋白1r+/−动物。然而，这种较低的炎症率可能与聚集酶增加导致受保护动物中Aβ低聚物减少直接相关。最后，在情景4中，活性氧（ROS）等有毒次要因素的减少可能与有毒Aβ集合物的产生协同作用，促进神经元丢失。与此机制一致，免疫球蛋白1r+/−小鼠比野生型小鼠更能抵抗氧化损伤。综上所述，IGF-1信号可以在Aβ产生的反应中影响神经元丢失和神经变性的多个步骤，并且这些干预都不是相互排斥的。因此，减少IGF-1信号的方法为疾病干预提供了多种机会。我们的数据与IGF-1信号减少减少毒性aβ结构（可能是二聚体）负荷的模型最为一致，这导致斑块更紧密，神经炎症减少，神经元丢失减少。
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