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案例报告
2009年2月4日;101(3):162-75.
doi:10.1093/jnci/jn471。 Epub 2009年1月27日。

多结节性甲状腺肿和甲状腺乳头状癌患者甲状腺转录因子-1(TITF-1/NKX2.1)的种系突变(A339V)

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案例报告

多结节性甲状腺肿和甲状腺乳头状癌患者甲状腺转录因子-1(TITF-1/NKX2.1)的种系突变(A339V)

伊利·S·W·扬等。 美国国家癌症研究所

摘要

背景:在多结节性甲状腺肿(MNG)患者中,决定乳头状甲状腺癌(PTC)风险的遗传因素尚不明确。由于甲状腺转录因子-1(TTF-1)对甲状腺发育很重要,我们评估了编码它的基因TITF-1/NKX2.1是否是MNG/PTC易感性的遗传决定因素。

方法:通过对血液中扩增DNA的测序,对20名有MNG/PTC病史的非血缘PTC患者、284名无MNG/PCT病史的PTC患者和349名健康对照受试者进行TITF-1/NKX2.1种系突变筛查。突变对甲状腺细胞生长和分化的影响通过PCCL3正常大鼠甲状腺细胞中野生型(WT)和突变蛋白的异位表达,以及细胞增殖、细胞生长途径激活和TTF-1靶基因转录的测试来证明。所有统计检验都是双向的。

结果:在TITF-1/NKX2.1中发现错义突变(1016C>T),导致20例MNG/PTC患者中的4例(20%)出现TTF-1蛋白突变(A339V)。这些患者比无突变的MNG/PTC或PTC患者发展为更严重的肿瘤(P=0.022,Fisher精确检验)。值得注意的是,这种种系突变主要在两个家族中遗传,其中一些成员的突变受MNG影响,与PTC或结肠癌相关。在349名健康对照受试者和284名无MNG病史的PTC患者中均未发现编码A339V替代物的突变。与WT TTF-1过表达相比,PCCL3细胞中A339V TTF-1的过表达与包括促甲状腺激素非依赖性生长在内的细胞增殖增加有关(平均A339V增殖率=134.27%,WT率=104.43%,差异=34.3%,95%置信区间=12.0%-47.7%,P=0.010),STAT3激活增强,甲状腺特异性基因Tg、TSH-R和Pax-8的转录受损。

结论:这是在MNG/PTC患者中发现的第一个种系突变。它可能有助于MNG和/或PTC的易感性以及PTC的发病机制。

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