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.2008年9月至今；1(2-3):168-74; 讨论173。
doi:10.1242/dmm.000109。 Epub 2008年9月18日。

菱形-7和HtrA2/Omi与帕金森病因子Pink1和Parkin共同作用于一条通路

亚历山大·惠特沃思 1, 杰弗里·R·李, 维纳斯M-W Ho, 罗伯特·弗利克, 鲁赫娜·乔杜里, G安格斯·麦克奎班
附属公司

菱形-7和HtrA2/Omi与帕金森病因子Pink1和Parkin共同作用于一条通路

亚历山大·惠特沃思等。 Dis模型机械. 2008年9月至今.

摘要

帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，由中脑多巴胺能神经元的缺失引起，其发病机制尚不清楚。线粒体功能障碍长期以来一直与散发性PD有关，最近被强调为一个关键的病理原因，特别是随着PTEN诱导的假定激酶（pink1）、parkin和htrA2（也称为omi）基因突变的鉴定，这些基因与PD相关。对黑腹果蝇的研究表明，pink1和parkin在共同的遗传途径中起作用，维持线粒体的完整性，但该途径的其他上游或下游成分目前尚不清楚。利用果蝇眼睛中的异位表达作为一种分析，我们研究了omi编码的线粒体蛋白酶在Pink1/Parkin途径中的参与，发现它在Pink1的遗传下游起作用，但独立于Parkin。使用相同的方法，我们还发现Rhomboid-7、，一种以前与PD无关的线粒体蛋白酶，作为该途径的上游成分，并表明需要裂解Pink1和Omi的前体形式。这些数据进一步阐明了Pink1通路的组成，并表明受调控的膜内蛋白水解参与其调控。

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数字

图1。
图1果蝇眼睛的Gentic上位性分析表明Parkin和Omi在Pink1下游起作用。
表达转基因的苍蝇眼睛的扫描电子显微镜（SEM）图像。（A） 仅GMR-GAL4驱动程序即可显示规则排列的小眼的野生型眼睛形态。的过度表达粉红色1导致眼睛粗糙表型（B），该表型在停车场突变体（C）。（D） 两者过度表达粉红色1和停车场表现出增强的表型。（E） 两者过度表达粉红色1和奥米也显示出强烈的相互作用。（F）omi公司突变体抑制粉红1型粗糙的眼睛。（G） Parkin和Omi在基因上没有相互作用。（H）停车场突变体不抑制Pink1/Omi相互作用，以及（I）奥米突变体不抑制Pink1/Parkin相互作用。（J） 两者的损失停车场和奥米完全抑制pink1过度表达表型。（K） 50多只特定基因型苍蝇的平均值+标准日数，对相对粗糙度进行盲法评分（见方法）。
图2。
图2：遗传上位性分析显示，Rhomboid-7是Pink1通路的上游调节器。
（A） 的过度表达菱形-7导致眼睛粗糙表型。两者过度表达菱形-7和粉红色1通过需要菱形-7（C）催化丝氨酸的相互作用，增强粗糙眼（C）。菱形-7表型在粉红色1突变体（D），而pink1表型在菱形-7突变体（E）。菱形-7过表达也通过与停车场（F） 和奥米（G） ●●●●。菱-7和Omi的协同作用需要菱-7（H）的催化丝氨酸。菱形-7表型也被丢失的停车场（一） 和奥米（J） ●●●●。（K） 50多只特定基因型苍蝇的平均值+标准日数，对相对粗糙度进行盲法评分（见方法）。
图3。
图3菱形-7、粉红色1和Omi在线粒体中发生物理相互作用。
（A） 菱形-7和Omi的共表达（顶行）；Pink1和Rhomboid-7（中间一排）；果蝇S2细胞中的Pink1和Omi（底行）在线粒体中显示出各自的共同定位。（B）Rhomboid-7-FLAG与Omi-HA在S2细胞的免疫沉淀。（C） Rhomboid-7-FLAG与Pink1-HA在S2细胞中的免疫沉淀。（D） Pink1-FLAG与Omi-HA在S2细胞中的免疫沉淀。（E） Parkin-HA与Pink1-FLAG在S2细胞中的免疫沉淀。
图4。
图4…Pink1和Omi的解理需要菱形-7。
（A） Western blot分析具有指定基因型的全蝇裂解物中Pink1-myc的表达。粉色1以两种形式出现，长形式（箭头）和短形式（带星号的箭头），在菱形-7突变体。Tubulin表达式用作加载控件。（B） 将成虫细胞差速离心成线粒体（mito）和细胞质（cyto）组分。孔蛋白和微管蛋白分别表示线粒体和胞质溶胶的分离。（C） 左侧面板：对全苍蝇裂解物中内源性Omi进行的western blot分析，显示Omi的长形式（箭头）和短形式（带星号的箭头），在菱形-7变种苍蝇。右侧面板：经Omi特异性双链RNA处理的S2细胞的western blot分析。线粒体内膜蛋白CV-α用作负荷控制。（D） 利用FLAG标记的Rhomboid-7和Rhombiod-7 S256A催化突变体对S2细胞中Omi-HA表达进行Western blot分析。（E） 果蝇Pink1通路示意图。
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