Differential bortezomib sensitivity in head and neck cancer lines corresponds to proteasome, nuclear factor-kappaB and activator protein-1 related mechanisms

doi:10.1158/1535-7163.MCT-07-2046

.2008年7月；7(7):1949-60.

doi:10.1158/1535-7163.MCT-07-2046。

头颈癌细胞对硼替佐米的敏感性差异与蛋白酶体、核因子-κB和激活蛋白-1相关机制有关

钟晨¹, 贾斯汀·里克尔, Pramit S Malhotra公司, 利斯尔·诺丁汉, 洛伦娜·巴根, Tin Lap Lee公司, Ning T Yeh公司, 卡特·范·韦斯

附属公司

PMID： 18645005
预防性维修识别码：项目经理2743084
内政部： 10.1158/1535-7163.MCT-07-2046

头颈癌细胞对硼替佐米的敏感性差异与蛋白酶体、核因子-κB和激活蛋白-1相关机制有关

钟晨等。摩尔癌症治疗. 2008年7月.

.2008年7月；7(7):1949-60.

doi:10.1158/1535-7163.MCT-07-2046。

作者

钟晨¹, 贾斯汀·里克尔, Pramit S Malhotra公司, 利斯尔·诺丁汉, 洛伦娜·巴根, Tin Lap Lee公司, Ning T Yeh公司, 卡特·范·韦斯

附属

¹美国国立卫生研究院耳聋和其他沟通障碍研究所头颈外科肿瘤生物学科，10/5D55，MSC-1419，马里兰州贝塞斯达，邮编：20892-1419。

PMID： 18645005
预防性维修识别码：项目经理2743084
内政部： 10.1158/1535-7163.MCT-07-2046

摘要

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）表现出转录因子核因子-κB（NF-kappaB）和激活蛋白-1（AP-1）的结构性激活，这些转录因子受蛋白酶体调节并促进对细胞死亡的抵抗。HNSCC对蛋白酶体抑制剂硼替佐米在体外、小鼠异种移植物和体内患者肿瘤中表现出不同的敏感性，其机制尚不清楚。为了解决这个问题，使用3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑溴化物测定法测定了九个HNSCC细胞株对硼替佐米的敏感性，并在硼替佐米特异性敏感的HNSCC株中检测了敏感性与硼替佐敏对生物过程的影响之间的潜在关系。在小鼠异种移植物模型中，最敏感的细胞系（UM-SCC-11B）在体外以10（-9）mol/L的浓度经历细胞死亡，并在最大耐受剂量的硼替佐米下经历肿瘤消退。UM-SCC-11A和UM-SCC.11B细胞之间的敏感性差异与蛋白酶体活性抑制程度、泛素化蛋白降解以及NF-kappaB和AP-1活化程度的差异有关。低浓度硼替佐米瞬时增加UM-SCC-11A细胞中的NF-kappaB和持续AP-1激活。硼替佐米与c-Jun NH（2）末端激酶和p38激酶途径抑制剂联合使用时，UM-SCC-11A的AP-1报告活性和细胞密度受到抑制。因此，对硼替佐米的不同敏感性对应于对蛋白酶体、NF-κB和AP-1活性的不同影响。抑制c-Jun NH（2）末端激酶和p38通路可阻断AP-1活性并增强抗肿瘤作用。这些发现揭示了硼替佐米敏感性和耐药性的分子机制，目前正在开发用于HNSCC患者临床试验的生物标记物。

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数字

图1。UM-SCC细胞系和培养的正常人角质形成细胞对硼替佐米的敏感性*在体外*
（A） 9个UM-SCC细胞系和人类正常角质形成细胞在5X10处进行电镀^三96孔微孔板中每孔四倍的细胞数。第二天，细胞暴露于不同浓度的硼替佐米（第0天）。在处理后的第一天、第二天和第三天用MTT试剂标记细胞四小时，第二天测量标记细胞的光密度。这些数据是重复实验的一个代表，显示了由四倍计算的平均值+标准偏差。IC₅₀显示的是使用第2天的数据计算得出的。（B）从培养的UM-SCC细胞中获取核提取物，并使用TransAM NF-κB结合试剂盒（每个孔中含有10μg核提取物）测量NF-kb p65结合活性。数据表示三倍的平均值加标准偏差。（C）采用台盼蓝法检测硼替佐米对UM-SCC-11A和-11B细胞的细胞毒性作用。将UM-SCC-11A（左面板）和-11B细胞（右面板）分三次置于T-25烧瓶中，并于10时用硼替佐米处理^–9和10^–8M 48小时后。在每个时间点，收集附着和分离的细胞，用台盼蓝染色并计数。计算并呈现活细胞总数。

**图2。硼替佐米在人UM-SCC肿瘤异种移植模型中的抗肿瘤活性**
（A）以1.5x10的剂量皮下注射UM-SCC-11A和-11B细胞⁷免疫缺陷BALB/c SCID小鼠侧翼的细胞/小鼠。当平均肿瘤体积达到~0.3 cm时^三在每个荷瘤组中，在星期一、星期三和星期五的日程表上腹腔注射硼替佐米（2.0 mg/kg/剂量），每个剂量的时间用箭头表示。测量肿瘤，计算肿瘤体积，并将其表示为平均值+SE。用于复合递送的载体为无菌PBS中的DMSO。（B）在硼替佐米治疗24小时后采集UM-SCC-11B异种移植模型的肿瘤，并在冰冻切片上进行H&E和TUNEL染色。对照组（左侧）和硼替佐米治疗的肿瘤（右侧）的照片在放大200倍的光学显微镜下拍摄。

**图3。硼替佐米诱导UM-SCC-11A和-11B细胞周期阻滞和凋亡**
用不同浓度的硼替佐米处理UM-SCC-11A（A）和-11B细胞（B），并在处理后12、24和96小时收获。10⁵收集细胞并用碘化丙啶染色，用cycleTEST-Plus DNA试剂盒进行细胞凋亡和细胞周期分析。用流式细胞仪测定每个样品中10000个细胞的荧光强度。

**图4。硼替佐米对UM-SCC-11A和-11B细胞NF-κB和AP-1报告活性的影响**
UM-SCC-11A和-11B瞬时转染NF-κB（A-D）或AP-1（E，F）荧光素酶报告载体。转染后，细胞在10^–8M代表不同的时间点。收集细胞裂解物并使用Tropix Dual-Light报告分析系统分析荧光素酶活性。将每个值调整为对照值，并表示为平均荧光素酶活性±三倍标准偏差。对于阳性对照组，细胞还与带有NF-κB荧光素酶报告子结构的DN IκBα突变质粒共转染，并用2000U/ml人重组TNF-α处理24小时（C和D）。

**图5。硼替佐米对UM-SCC 11A和11B细胞蛋白酶体活性和蛋白质泛素化的抑制作用不同**
用不同浓度的硼替佐米处理UM-SCC-11A（A）和-11B（B）细胞，处理后4h收集细胞裂解液。测定蛋白酶体活性，计算数据，并将其表示为三倍体的平均值+标准偏差。用硼替佐米在10^–8M，并且在不同的时间点收获细胞裂解物。蛋白泛素化用抗泛素抗体（C）进行Western blot分析。

**图6。化学JNK抑制剂SP600125显著抑制AP-1报告活性，并与硼替佐米协同抑制UM-SCC-11A细胞增殖**
（A）将UM-SCC-11A细胞置于24孔板中过夜，并转染AP-1和LacZ报告体。转染后，用10μM的SP600125或SB203580处理细胞4小时，然后用10^–8M硼替佐米24小时。如前所述，采集细胞并测量报告活性。（B）将UM-SCC-11A细胞放置在96孔板中过夜，并在硼替佐米治疗前4小时添加化学抑制剂。然后在处理后的第一天、第三天和第五天用MTT试剂标记细胞4小时，第二天测量标记细胞的光密度。

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