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.2008年8月7日；454(7205):766-70.
doi:10.1038/nature07107。 Epub 2008年7月6日。

多能干细胞和分化细胞的基因组DNA甲基化图谱

亚历山大·迈斯纳 1, Tarjei S Mikkelsen公司, 顾洪苍, 韦尼希, 雅各布·汉纳, 安德烈·西瓦琴科, 张晓兰, 布拉德利·E·伯恩斯坦, 乍得·纳斯博姆, 大卫·B·杰菲, 安德烈亚斯·格尼尔克, 鲁道夫·杰尼什, 埃里克·S·兰德
附属公司

多能干细胞和分化细胞的基因组DNA甲基化图谱

亚历山大·迈斯纳等人。 自然. .

摘要

DNA甲基化对正常发育至关重要，并与包括癌症在内的许多病理学有关。我们对DNA甲基化的全基因组分布、其在细胞分化过程中的变化以及与哺乳动物组蛋白甲基化和其他染色质修饰的关系的了解仍然有限。在这里，我们报告了哺乳动物细胞核苷酸分辨率下基因组DNA甲基化谱的生成和分析。使用高通量减少代表性亚硫酸氢盐测序和单分子测序，我们为小鼠胚胎干细胞生成了覆盖大多数CpG岛的DNA甲基化图，以及保守非编码元件、转座子和其他基因组特征的代表性样本，胚胎干细胞衍生和初级神经细胞，以及其他八种初级组织。数据中出现了几个关键发现。首先，DNA甲基化模式与组蛋白甲基化模式的相关性比与潜在基因组序列背景的相关性更好。其次，CpG的甲基化是动态的表观遗传标记，在细胞分化过程中发生广泛变化，特别是在核心启动子以外的调控区域。第三，对胚胎干细胞衍生细胞和原代细胞的分析表明，与一组特定发育调控基因相关的“弱”CpG岛在体外长时间增殖过程中发生异常的高甲基化，这与一些原发性肿瘤中报道的模式类似。更广泛地说，研究结果确立了减少亚硫酸氢盐代表性测序是一项强有力的技术，可用于与发育生物学、癌症和再生医学相关的细胞群体的表观遗传学分析。

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图1
图1。覆盖率≥10倍的CpG在ES细胞和NPC中的CpG甲基化水平
顶部直方图显示了所有CpG、HCP、LCP、HCNE、差异甲基化区域（DMR）、LTR、SINE和其他基因组特征的甲基化水平分布（%）(n个，CpG数量）。甲基化水平是双峰的（DMRs除外，DMRs具有单峰分布，这在很大程度上与ES细胞中母系和父系等位基因的均匀采样以及NPC中的部分超甲基化一致）。底部方框图显示甲基化水平的分布取决于局部CpG密度（定义为300-bp窗口中CpG的分数；显示为百分比）。红线表示中位数，刻痕表示标准误差，方框表示四分位范围，胡须表示第2.5和97.5个百分位。
图2
图2。DNA与组蛋白甲基化的相关性
一，每个轮廓HCP中跨CpG的平均甲基化水平（需要≥5倍的CpG覆盖率），取决于其在ES细胞和NPC中的组蛋白甲基化状态秒(n个HCP数量；那些富含H3K4me3的通常也富含H3K4me2，但反之亦然）。H3K4甲基化的缺失，以及H3K27me3的较小程度，与DNA甲基化的增加相关。b条，HCP外单个CpG的甲基化水平，条件是H3K4me2的富集(n个，每个类别中不同站点的数量）。组蛋白甲基化状态的变化与DNA甲基化的变化呈负相关。c（c），HCNE中CpG的甲基化水平不与CpG岛重叠，条件是H3K4me2富集。对于a–c，红线表示中位数，刻痕表示标准误差，方框表示四分位范围，胡须表示2.5和97.5个百分点。在染色质状态改变的位点上，甲基化水平的所有配对比较都是显著的(P（P）< 10−20，Mann–Whitney U测试）。
图3
图3。高度保守非编码元素的发育调控去甲基化
组蛋白和DNA甲基化水平的比较Olig1/Olig2神经谱系转录因子位点。显示了ES细胞和NPC中H3K4me1/2/3和H3K27me3的ChIP-Seq轨迹。富含CpG的非甲基化启动子在ES细胞中为二价且不活跃，在NPC中激活时分解为单价H3K4me3。H3K4me2富集出现在两个基因远端的HCNEs上，这与CpG去甲基化有关。显示了215个取样CpG中40个的推断甲基化水平，并进行了彩色编码。红色表示大部分甲基化（>80%）；绿色表示大部分未甲基化（<20%），橙色表示中等水平（≥20%且≤80%）。
图4
图4。培养细胞HCP的高甲基化
常染色体HCP的推断平均甲基化水平（%）（要求CpG岛内≥5个CpG的覆盖率≥5倍）。一培养两代后，ES-衍生的星形胶质细胞含有的高甲基化HCP约为原代NPC-衍生星形胶质细胞的10倍（P）。b条，原代细胞的持续传代导致许多相同HCP的逐渐超甲基化。c（c），在整个脑组织样本中，只有少数主要针对种系的HCP表现出高甲基化。天大多数HCP在ES细胞中未甲基化，但有一小部分HCP在分化为NPC时显著甲基化。e（电子），NPC的持续增殖导致额外的HCP在18代后发生高甲基化。（f），通过提取生长因子将晚期NPC分化为星形胶质细胞不会导致额外的HCP超甲基化。克，ES细胞（ES）、ES-衍生星形胶质细胞（A）、原代新皮质星形细胞（AN）和小脑星形细胞（AC）的HCP相关基因表达水平。HCP的高甲基化与ES-衍生星形胶质细胞的低表达水平相关。ES细胞中单价的HCP和ES衍生星形胶质细胞中的高甲基化HCP与ES细胞和原代星形胶质细胞的低表达水平相关。小时ES细胞或ES-衍生星形胶质细胞中高甲基化HCP的最大CpG密度（300-bp窗口）显著低于非甲基化HCPs。对于克和小时，红线表示中位数，刻痕表示标准误差，方框表示四分位范围，胡须表示2.5和97.5个百分点。
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