Loss-of-function of human PINK1 results in mitochondrial pathology and can be rescued by parkin

doi:10.1523/JNEUROSCI.0719-07.2007

比较研究

.2007年11月7日；27(45):12413-8.

doi:10.1523/JNEUROSCI.0719-07.2007。

人类PINK1功能丧失导致线粒体病理改变，可通过帕金治疗

妮可·埃克斯纳¹, 贝蒂娜·特雷斯克, 多米尼克·帕奎特, 基拉·霍姆斯特罗姆, 卡罗拉·希斯林, 苏珊娜·吉斯佩特, Iria Carballo-Carbajal公司, 丹妮拉·伯格, 汉斯·赫尔曼·霍普肯, 托马斯·加斯尔, Rejko Krüger公司, Konstanze F Winklhofer公司, 弗兰克·沃格尔, 安德烈亚斯·赖歇特, 乔治·奥伯格, 菲利普·卡利, 贝蒂娜·施密德, 克里斯蒂安·哈斯

附属公司

附属

¹慕尼黑综合蛋白质科学中心和德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学阿尔茨海默病和帕金森病研究实验室生物化学系Adolf Butenandt研究所，80336。

PMID： 17989306
预防性维修识别码： PMC6673250型
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.0719-07.2007

比较研究

人类PINK1功能丧失导致线粒体病理改变，可通过帕金治疗

妮可·埃克斯纳等。神经科学. 2007.

.2007年11月7日；27(45):12413-8.

doi:10.1523/JNEUROSCI.0719-07.2007。

作者

妮可·埃克斯纳¹, 贝蒂娜·特雷斯克, 多米尼克·帕奎特, 基拉·霍姆斯特罗姆, 卡罗拉·希斯林, 苏珊娜·吉斯佩特, Iria Carballo-Carbajal公司, 丹妮拉·伯格, 汉斯·赫尔曼·霍普肯, 托马斯·加斯尔, Rejko Krüger公司, Konstanze F Winklhofer公司, 弗兰克·沃格尔, 安德烈亚斯·雷切尔, 乔治·奥伯格, 菲利普·卡利, 贝蒂娜·施密德, 克里斯蒂安·哈斯

附属

¹德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学阿尔茨海默病和帕金森病研究实验室生物化学系慕尼黑综合蛋白质科学中心和阿道夫·布特南特研究所，邮编80336。

PMID： 17989306
预防性维修识别码： PMC6673250型
内政部： 10.1523欧元2007年7月19日至7月7日

摘要

黑质多巴胺能神经元的退化是帕金森病（PD）的特征，该病是第二常见的神经退行性疾病。线粒体功能障碍被认为是帕金森病的病因之一。虽然大多数病例是散发的，但最近的证据表明许多基因与帕金森病家族变异有关。其中，磷酸酶和张力蛋白同源诱导激酶1（PINK1；PARK6）功能丧失与罕见的常染色体隐性遗传帕金森综合征相关。在HeLa细胞中，RNA干扰介导的PINK1下调导致线粒体形态异常和膜电位改变。线粒体的形态变化可以通过野生型PINK1的表达来挽救，但不能通过PD相关的PINK1突变体来挽救。此外，来自两种不同PINK1突变体患者的原代细胞在线粒体形态上也表现出类似的缺陷。人类parkin而非PD-相关突变体可以挽救人类细胞中的线粒体病理，如野生型PINK1。因此，我们的结果可能表明，人类PINK1缺陷导致与细胞应激相关的线粒体异常，这是一种病理表型，可以通过增强parkin的表达来改善。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
PINK1的RNA沉默导致人类细胞线粒体形态的改变。一个，siRNA介导PINK1的下调。对未转染HeLa细胞（−）、转染对照siRNA（对照）或抗PINK1 siRNA的细胞进行内源性PINK1蛋白水平分析。用5、15或100 pmol的siRNA（1×、3×或20×）以两种不同的细胞密度转染细胞（pPINK1，前体形式；mPINK1，成熟形式）。交叉反应蛋白用星号标记。B类，显示了正常或改变（截断或碎片）线粒体形态的典型示例，包括更高的放大倍数。

**图2。**
siRNA介导PINK1下调后嵴形态改变。一个细胞固定、冷冻切片，并用标准电子透射显微镜进行分析。显示了未经处理（左）、用对照siRNA处理（中）和用PINK1 siRNA处理（右）的细胞的代表性线粒体切片。星号表示线粒体的截面。比例尺，300纳米。B类CM和IBM长度的定量分析。

**图3。**
PINK1缺失影响线粒体膜电位。***A–C***，连续3天转染HeLa细胞，无siRNA(一个)，10 pmol对照siRNA(B类)，或10 pmol PINK1 siRNA(C类)细胞按大小用FACS分离（前向散射，x个-轴）和红色TMRM荧光(年-轴）。线粒体膜电位完整的细胞TMRM荧光>10²; 下面是失去膜电位的细胞。D类，具有完整膜电位的细胞的平均百分比。误差条表示SE。E类，通过Western blot检测内源性PINK1蛋白（顶部；pPINK1.前体形式；mPINK1:成熟形式）和对照β-肌动蛋白（底部），确定siRNA处理对PINK1-表达的影响。交叉反应蛋白用星号标记。

**图4。**
葡萄糖缺乏增加线粒体形态的变化。通过生命成像研究未转染HeLa细胞或转染siRNA的细胞的线粒体形态。在标准细胞培养基（高糖；+）或低糖（-）培养基中培养细胞后，计数线粒体正常（灰色条）或线粒体改变（黑色条）的细胞。结果表示三个独立实验的平均值，误差条表示SD（ANOVA**第页≤ 0.01; ***第页≤ 0.001).

**图5。**
拯救PINK1表达减少引起的形态学改变。一个，用siRNA和空载体或PINK1野生型（wt）、PINK共同转染细胞^G309D型，粉红色1^问题126P如图所示，抗siRNA结构。注意，wt PINK1对线粒体病理学的拯救作用，而不是突变PINK1。B类，细胞与PINK1 siRNA、野生型parkin共转染；parkin突变ΔUBL、R42P和G430D；以及wt DJ-1。注意wt-parkin对线粒体病理学的拯救，但DJ-1没有。（方差分析**第页≤ 0.01; ***第页≤ 0.001). 误差条指示SD。

**图6。**
PINK1突变患者成纤维细胞线粒体的截短和断裂。一个PARK6患者成纤维细胞中观察到的线粒体断裂表型，其严重程度越来越严重（I类，肿胀；II类，截断和肿胀；III类，断裂）。B类、携带PINK1的对照组或PD患者的成纤维细胞^问题126P或PINK1^G309D型在转移到低血糖培养基后，对线粒体形态进行突变分析。每类细胞百分比的变化用白色（I类）、灰色（II类）和黑色（III类）条表示（方差分析*第页≤ 0.05). 错误条指示SD。

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