Enhanced NF kappa B and AP-1 transcriptional activity associated with antiestrogen resistant breast cancer

doi:10.1186/1471-2407-7-59

.2007年4月3:7:59。

doi:10.1186/1471-2407-7-59。

增强NF-kappa B和AP-1转录活性与抗雌激素抵抗乳腺癌相关

周亚美¹, 克里斯蒂娜·姚, 乔·W·格雷, 周凯伦（Karen Chew）, Shanaz H Dairkee公司, 丹·H·摩尔, 乌尔斯·艾彭伯格, 塞雷内拉·埃彭伯格-卡斯托里, 克里斯托弗·本茨

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增强NF-kappa B和AP-1转录活性与抗雌激素抵抗乳腺癌相关

周亚美等。 BMC癌症. 2007.

.2007年4月3:7:59。

doi:10.186/1471-2407-7-59。

作者

附属

¹巴克年龄研究所，美国加利福尼亚州诺瓦托94945。yzhou@buckinstitute.org <yzhou@buckinstitute.org>

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摘要

背景：在抗雌激素药物三苯氧胺（tamoxifen）耐药的雌激素受体（ER）阳性乳腺癌中，已经确定了两种不同转录因子复合物NFkappaB和AP-1上的信号通路。

方法：研究了三苯氧胺耐药ER阳性乳腺癌的两种细胞系模型MCF7/HER2和BT474，显示AP-1和NFkappaB DNA结合和转录活性增加，以比较三苯氧碱对NFkappa B和AP-1调节的报告基因的影响，这些报告基因与三苯氧明敏感的MCF7细胞相关。模型细胞系分别用IKK抑制剂孤雌内酯（PA）或蛋白酶体抑制剂硼替佐米（PS341）单独或与三苯氧胺联合治疗。利用54例临床结果已知的UCSF结节阴性ER阳性乳腺癌患者的表达微阵列数据，寻找表明NFkappaB和AP-1转录活性上调与三苯氧胺耐药相关的潜在基因。使用从其他三个公布的数据集（鹿特丹，n=209；阿姆斯特丹，n=68；巴塞尔，n=108）中确定的淋巴结阴性ER阳性乳腺癌病例，进一步评估了这些基因与患者预后的关系，每个数据集具有不同的患者年龄和辅助三苯氧胺治疗特征。

结果：能够使这两种内分泌抵抗乳腺癌模型对三苯氧胺敏感的孤雌内酯和硼替佐米剂量能够与三苯氧芬联合抑制NFkappaB和AP-1调节的基因表达，并增加转录辅阻遏物NCoR的ER募集。UCSF乳腺癌患者的转录谱显示，三个NFkappaB和AP-1上调基因——cyclin D1、uPA和VEGF——能够将淋巴结阴性ER-阳性患者分为早期和晚期复发亚群，尽管有辅助性他莫昔芬治疗，且对年轻患者的预后最好。在四组独立的淋巴结阴性ER阳性乳腺癌病例（UCSF、鹿特丹、阿姆斯特丹、巴塞尔）中，所有三个NFkappaB和AP-1上调基因的高表达与最早的转移复发相关。

结论：总之，这些发现表明NFkappaB和AP-1转录反应增加与三苯氧胺耐药乳腺癌和早期转移复发有关，尤其是在年轻患者中。这些发现还表明，能够阻止NFkappaB和AP-1基因激活的药物可能有助于恢复此类高危ER阳性乳腺癌的内分泌反应。

PubMed免责声明

数字

图1
相对于TAM敏感（MCF7）乳腺癌细胞，TAM耐药（MCF7/HER2，BT474）中表达的NFκB复合物的DNA结合和转录活性增加。**答：。**对全细胞裂解物进行免疫印迹，以比较与β-肌动蛋白相关的p50、p65和bcl-3组分的内源性蛋白表达。用p50抗体对等分样品进行免疫沉淀（IP），然后用Western blotted（WB）检测与p50复合的bcl-3相对于总免疫沉淀p50。B。核提取物中单个NFκB p50和p65亚单位与DNA的结合，通过基于ELISA的Trans-AM™分析进行定量（平均值±SE OD_450纳米三份样品的值）。**C、。**（NFκB）-荧光素酶报告基因表达（来自三份样品的平均值±SE值）在与萤火虫报告质粒和*雷尼利亚*用于归一化的荧光素酶载体，如方法中所述。星号（*）表示与对照MCF7值存在显著差异（p<0.05）。

图2
相对于TAM-敏感（MCF7）乳腺癌细胞，TAM-耐药（MCF7/HER2，BT474）中表达的AP-1复合物的DNA结合和转录活性增加。**答：。**核提取物中单个磷酸化c-Jun和c-Fos亚基与DNA的结合，通过基于ELISA的Trans-AM™分析进行定量（平均值±SE OD_450纳米来自复制样本的值）。B。（AP-1）-荧光素酶报告基因表达（来自三份样品的平均值±SE值）在与萤火虫报告质粒和*雷尼利亚*用于归一化的荧光素酶载体，如方法中所述。星号（*）表示与对照MCF7值存在显著差异（p<0.05）。

图3
药物治疗对（ERE）-荧光素酶表达影响的比较(A类)，（NFκB）-荧光素酶(B类)和（AP-1）-荧光素酶(C类)TAM耐药（MCF7/HER2，BT474）和TAM敏感（MCF7）乳腺癌细胞中的报告基因。如方法中所述，在用指定剂量的PS341或PA单独或与TAM（500 nM）联合进行24 h培养处理之前20 h，用特定报告质粒瞬时转染细胞培养物。报告活性（萤火虫荧光素酶）表示为载体处理对照细胞的平均±SE倍诱导。*药物对照组与溶媒对照组相比，p<0.05；#与PS341或PA单独使用相比，TAM-PS341和TAM-PA组合使用p<0.05。

图4
药物治疗对TAM-resistant（MCF7/HER2，BT474）和TAM-sensitive（MCF7）乳腺癌细胞中ER和ER与转录共抑制因子NCoR结合的影响的比较。细胞培养物用载体PS341处理24小时（面板A类)，或PA（面板B类)单独或与TAM（500 nM）组合使用。然后提取整个细胞并进行Western blot以检测相对于β-肌动蛋白的总内质网或免疫沉淀（IP），然后进行Westernblot（WB）以检测相对于总免疫沉淀NCoR的NCoR-结合内质网。

图5
54例UCSF结节阴性、ER阳性乳腺癌患者的Kaplan-Meier无复发生存率（按年龄队列划分）（≥70岁、≤45岁），结果按NFκB和AP-1调节基因的肿瘤表达（高、低）进行二分*细胞周期蛋白D1*,*美国公共行政管理局*、和*血管内皮生长因子*如方法所述，54例结节阴性病例在标准预后标志物队列和辅助TAM治疗队列之间进行了平衡（>60%）。使用带有标准数据处理（Affymetrix）的商业微阵列平台量化基因转录水平；根据以平均值为中心的基因表达，将病例分为高表达和低表达。通过Log-Rank分析确定累积生存曲线之间的显著差异（仅显示p值<0.05）

图6
从三个独立数据集（鹿特丹、阿姆斯特丹、巴塞尔）确定的淋巴结阴性ER阳性乳腺癌患者的无Kaplan-Meier转移生存率，结果二分为NFκB和AP-1调节基因的肿瘤表达（高、低）*细胞周期蛋白D1*,*美国公共行政管理局*、和*血管内皮生长因子*如方法所述，鹿特丹病例（n=209）代表了所有年龄段（26-83岁）的患者，其中没有人接受任何辅助治疗；基因转录物通过商业（Affymetrix）微阵列平台和基于平均中心表达水平的高低二分法进行测量。阿姆斯特丹病例（n=68）代表年轻患者（均<55岁），其中只有5%接受了辅助TAM；基因转录物通过商业（安捷伦）微阵列平台和基于log10基因表达阳性/阴性比率的高低二分法进行测量。巴塞尔病例（n=108）代表所有年龄段（37-84岁）的患者，其中70%接受了辅助TAM治疗；通过定量实时逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）检测基因转录物，并根据中位数突变基因转录水平进行高低二分法。通过Log-Rank分析确定累积生存曲线之间的显著差异（仅显示p值<0.05）。

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