Co-culturing human prostate carcinoma cells with hepatocytes leads to increased expression of E-cadherin

doi:10.1038/sj.bjc.6603700

.2007年4月23日；96（8）：1246-52。

doi:10.1038/sj.bjc.6603700。 Epub 2007年4月3日。

人前列腺癌细胞与肝细胞共培养导致E-cadherin表达增加

C C耶茨¹, C R谢泼德, D B斯托尔茨, A威尔斯

附属公司

PMID： 17406365
预防性维修识别码：下午2360137
内政部： 10.1038/sj.bjc.6603700

人前列腺癌细胞与肝细胞共培养导致E-cadherin表达增加

C C耶茨等人。英国癌症杂志. 2007.

.2007年4月23日；96(8):1246-52.

doi:10.1038/sj.bjc.6603700。 Epub 2007年4月3日。

作者

C C耶茨¹, C R谢泼德, D B斯托尔茨, A威尔斯

附属

¹匹兹堡大学病理学系，匹兹堡VAMC，PA 15213，美国。

PMID： 17406365
预防性维修识别码： PMC2360137型
内政部： 10.1038/sj.bjc.6603700

摘要

转移是一个多步骤的过程，其中肿瘤细胞从原发肿块分离，通过屏障基质迁移，进入导管传播，然后在异位部位存活和增殖。在最初的侵袭阶段，前列腺癌细胞经历上皮-间质样转变，获得自分泌信号和E-cadherin的丢失，这些标志似乎使其能够侵袭和扩散。然而，一些转移瘤表达E-cadherin，我们发现前列腺癌细胞和肝细胞在肝微问题生物反应器中有密切联系。我们假设在前列腺癌进展的后期，异位种植部位发生表型可塑性。肝细胞与DU-145前列腺癌细胞共培养的E-cadherin免疫荧光染色显示，共培养第2天，E-cadherin在接触外周部位上调；共培养PC-3细胞中E-cadherin表达也增加。这些癌细胞以E-cadherin依赖的方式与肝细胞结合。虽然肝细胞诱导E-cadherin表达的信号尚不明确，但似乎与表皮生长因子受体（EGFR）信号的下调有关。自分泌EGFR信号传导的抑制增加了E-钙粘蛋白的表达和细胞-细胞异型粘附；此外，下调抗性EGFR变体的表达阻止了E-钙粘蛋白的上调。这些发现得到了E-cadherin和catenins的支持，但在人类前列腺肝转移瘤中没有激活EGFR。我们得出结论，上皮-间充质转化这一术语仅概括了E-cadherin对侵袭的短暂下调，E-cadherin的再表达是转移种子的生理后果。

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图1
人前列腺癌细胞与大鼠肝细胞共培养逆转了E-cadherin的表达。DU-145或PC-3(A类)细胞与原代大鼠肝细胞共培养6天。在共培养之前，先对肝细胞和单个培养物进行裂解。在第1天、第2天、第4天和第6天，用指示的人类选择性抗体免疫印迹共培养裂解物：抗E-钙粘蛋白、抗EGFR抗体、抗细胞角蛋白18和抗管蛋白（作为负荷对照）。(B类)DU-145和PC-3细胞共培养物中免疫印迹的密度测定(▪) EGFR、(□) E-钙粘蛋白（）和细胞角蛋白18；所示为第0天为100时三个斑点的平均值±标准差(^**P（P）*<0.05（来自C0）。DU-145或PC-3中E-cadherin mRNA的细胞水平(C类)用GAPDH作为负荷控制，通过RT-PCR分析细胞。在A类和B类，Co（对照）是在没有肝细胞的情况下培养1天的等量前列腺癌细胞。Hep（肝细胞）与共培养的肝细胞数量相等。前三条泳道同时被溶化。所示为至少三个实验的代表。

图2
共培养物的免疫荧光显示E-cadherin再表达的亚细胞位置。(A类)将DU-145 RFP（红色）和GFP（绿色）原代大鼠肝细胞用人特异性抗E-钙粘蛋白、泛特异性抗钙粘蛋白-β-catenin或人特异性抗EGFR抗体。Cy5二级抗体（蓝色）用于各自的一级抗体。注意顶部和中间行RFP/红色前列腺细胞中蓝色（E-cadherin）的增加，以及底部行蓝色（EGFR）的减少。(B类)蓝色通道仅位于E-cadherin和β-第2天的catenin染色显示为黑白，以证明前列腺癌细胞中人类E-cadherin定位于肝细胞的界面。中间一排的肝细胞来自WT而非GFP大鼠，因此不会干扰抗体染色作为抗-β-catenin同时检测到人和大鼠。然而β-DU-145细胞中的连环蛋白上调表现为肝细胞-前列腺癌细胞界面的紫色和膜状。所示为至少三个实验的代表。

图3
人类前列腺癌细胞与肝细胞形成E-cadherin介导的异型相互作用。DU-145型(A类和B类)细胞或PC-3(C类–E类)用Calcein A荧光标记的细胞孵育48小时用PD153035或E-cadherin阻断抗体接种到非GFP表达大鼠的单层肝细胞上，以分析其粘附能力。使用平板荧光计通过荧光强度评估细胞结合，并在荧光显微镜下进行目测验证。Y轴是任意荧光单位。数据表示三次实验的平均值，一式三份；s.e.公司。^**P（P）*<0.05. 图中所示为样本代表区域，用于显示包裹在肝细胞上的肿瘤细胞（转化为白点）B类和E类. (C类)PC-3细胞暴露于PD153035 48 免疫印迹显示E-cadherin上调。这与我们之前发表的关于DU145细胞（Yates等, 2005).

图4
表达PKC转氨酶抵抗型EGFR（A654）的DU-145细胞对肝细胞诱导的E-cadherin再表达具有抵抗力。用对人E-cadherin、EGFR、细胞角蛋白18或微管蛋白具有选择性的抗体对DU-145 A654细胞共培养裂解物进行免疫印迹。图例如图1所示，仅Co（对照）DU145 A654细胞和Hep（肝细胞）。所示为两个具有代表性的印迹系列之一。

图5
人类前列腺癌肝转移显示细胞-细胞粘附分子的表达。福尔马林固定石蜡包埋组织取自两个明确定义的前列腺腺癌肝转移患者。用指示的抗体、二级抗体、仅作为染色对照的抗鼠抗体对组织进行染色（左上角；3700 μ米²)，抗E-钙粘蛋白（顶部中心；3700 μ米²和右上角；300 μ米²)，反-α-catenin（右下；300 μ米²)，反-β-catenin（底部中心；300 μ米²)和反p120（右下角；300 μ米²). 所示为重复染色的代表；其他转移也有类似的发现。

图6
人类前列腺癌转移显示转移标记物逆转。组织用抗兔子染色（左上角；1400 μ米²)抗EGFR（顶部中心；1400 μ米²)，抗磷酸酪氨酸-EGFR（激活的EGFR）（右上角；1400 μ米²)，抗波形蛋白（左下角；1400 μ米²)和抗细胞角蛋白18（左下角；1400 μ米²). 所示为重复染色的代表；其他转移也有类似的发现。

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