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.2008年2月;61(2):179-88.
doi:10.1007/s00280-007-0460-5。 Epub 2007年3月29日。

双重VEGFR和EGFR酪氨酸激酶抑制剂凡得替尼(ZD6474,Zactima)联合放疗在EGFR阳性和EGFR阴性人类头颈部肿瘤异种移植物中的剂量安排

附属公司

双VEGFR和EGFR酪氨酸激酶抑制剂vandetanib(ZD6474,Zactima)联合放疗治疗EGFR阳性和EGFR阴性人头颈部肿瘤异种移植物的剂量计划

丹尼尔·古斯塔夫森等。 癌症化疗与药理学. 2008年2月.

摘要

目的:Vandetanib(ZD6474,Zactima)是一种新型的口服血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)酪氨酸激酶活性抑制剂,具有对抗表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的额外活性。在人类肿瘤模型中,万德他尼与放射治疗(RT)联合应用已证明其疗效增强。本研究旨在评估临床相关剂量的vandetanib与RT在以EGFR阳性(EGFR+)或阴性(EGFR-)为特征的人类头颈癌模型中的时间依赖性相互作用,以便在抗肿瘤(EGFR)或抗血管(VEGFR2)水平区分vandetanab与RT的相互作用活动。

方法:人类头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)细胞系UMSCC2(EGFR+)和UMSCC10(EGFR(-))分别对EGFR抑制剂敏感和耐药,而对电离辐射的敏感性相似。对患有UMSCC2或UMSCC10肿瘤异种移植物的裸鼠,单独使用vandetanib或RT进行治疗,或联合使用伴随治疗和序贯治疗。根据裸鼠的药代动力学研究,万德他尼的剂量为30 mg kg(-1)天(-1),表明该剂量导致的药物暴露与临床剂量下人类的药物暴露相似。RT剂量为每周两次,每次3 Gy,连续两周,总剂量为12 Gy。

结果:单独使用万地塔尼可使EGFR+肿瘤消退,但EGFR-肿瘤不消退,两种肿瘤类型中单独使用RT治疗相似。vandetanib和RT联合使用表明,在EGFR肿瘤中,同时使用vandetanab和RT优于RT,其次是vandetanii,反之亦然。无论治疗顺序如何,EGFR+肿瘤的治疗反应都是相似的。

结论:vandetanib和RT的组合在EGFR+和EGFR-HNSCC肿瘤异种移植物中均具有活性,然而,单独的vandetanib仅在EGFR+异种移植物中具有活性。对vandetanib和RT的EGFR+肿瘤反应独立于治疗测序,但在EGFR-肿瘤中联合治疗优于测序。这些结果表明,vandetanib的抗VEGFR2抗肿瘤活性通过RT增强,因为在EGFR-肿瘤中看到的活性可能是由于抗血管生成活性,而抗EGFR抗肿瘤活性在EGFR+肿瘤中占主导地位,因此未观察到RT增强。

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