Progressive parkinsonism in mice with respiratory-chain-deficient dopamine neurons

doi:10.1073/pnas.0605208103

.2007年1月23日；104(4):1325-30.

doi:10.1073/pnas.0605208103。 Epub 2007年1月16日。

呼吸系统缺失多巴胺神经元小鼠的进行性帕金森综合征

Mats I Ekstrand公司¹, 穆根·特齐奥卢, 达格马尔·高尔特, 朱顺伟, 克里斯托夫·霍夫斯特特, 伊娃·林奎斯特, 塞巴斯蒂安·塔姆, 安妮塔·伯格斯特兰德, 弗雷德里克·斯特基·汉森, 亚历克桑德拉·特里芬诺维奇, 巴里·霍弗, 斯塔凡·卡尔海姆, 阿卜杜勒·穆罕默德, 拉尔斯·奥尔森, 尼尔斯·戈兰·拉尔森

附属公司

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呼吸系统缺失多巴胺神经元小鼠的进行性帕金森综合征

Mats I埃克斯特兰德等。美国国家科学院程序. 2007.

.2007年1月23日；104(4):1325-30.

doi:10.1073/pnas.0605208103。 Epub 2007年1月16日。

作者

Mats I Ekstrand公司¹, 穆根·特齐奥卢, 达格马尔·高尔特, 朱顺伟, 克里斯托夫·霍夫斯特特, 伊娃·林德奎斯特, 塞巴斯蒂安·塔姆, 安妮塔·伯格斯特兰德, 弗雷德里克·斯特基·汉森, 亚历克桑德拉·特里芬诺维奇, 巴里·霍弗, 斯塔凡·卡尔海姆, 阿卜杜勒·穆罕默德, 拉尔斯·奥尔森, 尼尔斯·戈兰·拉尔森

附属

¹瑞典斯德哥尔摩S-14186卡罗林斯卡大学医院卡罗林斯卡研究所实验室医学部。

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内政部： 10.1073/pnas.0605208103

摘要

线粒体功能障碍与帕金森氏病（PD）的病理生理学有关，PD是一种常见的年龄相关性神经退行性疾病，以神经元内包涵体（路易小体）和黑质纹状体多巴胺（DA）系统进行性变性为特征。最近有研究表明，帕金森病患者和老年人中脑DA神经元含有大量的线粒体DNA突变，可能损害呼吸链功能。然而，临床研究尚未确定呼吸链缺陷是否是导致包涵体形成和DA神经元死亡的主要异常，或退化DA神经元内的全身代谢异常是否会导致线粒体继发性损伤。我们使用反向遗传方法来研究这个问题，并创建了条件敲除小鼠（称为MitoPark小鼠），破坏DA神经元中线粒体转录因子a（Tfam）的基因。敲除小鼠的中脑DA神经元中mtDNA表达减少，呼吸链缺乏，这反过来又导致帕金森病表型，成年后开始缓慢进行性的运动功能损伤，并伴有神经内包涵体的形成和多巴胺神经细胞死亡。共焦显微镜和电子显微镜显示，包涵体包含线粒体蛋白和膜成分。这些实验表明DA神经元的呼吸链功能障碍可能在PD中具有病理生理学意义。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突声明：N.-G.L.、L.O.和M.I.E.是拥有MitoPark老鼠商业权利的公司的共同所有者。

数字

**图1。**
创建MitoPark老鼠。(一个)DAT-cre小鼠的创建。包含*NLS-cre公司*（cre）基因后接*FRT公司*-侧翼（箭头）*新霉素*（neo）基因插入外显子2翻译起始密码子的上游。这个新的通过繁殖FLPe缺失小鼠去除该基因。非编码外显子序列为蓝色，编码序列为红色(B类)现场中脑多巴胺神经元杂交。探测TH和*cre公司*杂合子SN和VTA的mRNA显示重叠杂交信号*DAT-核心*鼠标。(C)ROSA26-R报告小鼠的免疫组织化学*DAT-核心*敲入等位基因。这个*cre公司*蛋白表达以与SN和VTA中TH蛋白表达重叠的模式激活β-半乳糖苷酶蛋白表达。(D类)细胞色素*c（c）*20周龄对照小鼠的氧化酶（COX）活性在VTA中正常，而相同年龄的MitoPark小鼠的COX活性显著下降（蓝色染色表示COX缺乏神经元）。(E类)现场杂交显示细胞色素表达降低*c（c）*6周龄MitoPark小鼠中脑DA神经元氧化酶亚单位I（COX I）mRNA（箭头所示）(右上)与控件相比(左上).现场杂交检测相邻切片SN和VTA DA神经元中TH mRNA的表达(下部).

**图2。**
MitoPark小鼠自发活动和运动功能分析。(*A–D*)MitoPark的运动和饲养（白点/条；n个=8）和对照小鼠（黑点/条；n个=7）在开放式野外活动笼中测量60分钟。10周龄MitoPark小鼠的运动与年龄匹配的对照组无显著差异(一个)而14周龄的MitoPark小鼠运动能力下降(B类). 总运动量(C)和整体饲养(D类)MitoPark小鼠在60分钟内随着年龄的增长而减少(n个=12），但在年龄匹配的对照组中没有(n个= 12). 误差线表示±SEM。与年龄匹配的对照组相比，统计学上的显著差异表示为：*，*P（P）*< 0.05; ∗∗,*P（P）*<0.01；***，*P（P）*< 0.001. (*E–G公司*)20周龄和30周龄的MitoPark（白点/条；n个=12）和对照小鼠（黑点/条；n个=15）用左旋多巴（20 mg/kg）或生理盐水治疗。(E类)20周龄的对照组（黑色方块）、30周龄的控制组（黑色三角形）、20周龄MitoPark小鼠（白色方块）和30周龄Mito Park小鼠的运动（白色圆圈）。两个年龄段的MitoPark小鼠对左旋多巴治疗的反应是运动增加(E类和F类)和养育(*G公司*). L-DOPA治疗年轻的MitoPark小鼠比治疗老年的MitoPark小鼠产生更大的运动反应(E类). L-DOPA对对照小鼠无影响(E类和F类). L-DOPA治疗后，两个年龄组的MitoPark小鼠的饲养增加情况相似(*G公司*). 平均值±SEM用条表示。横杆显示平均运动(F类)和平均抚养(*G公司*)对照组和用生理盐水（Sal）或左旋多巴（LD）治疗的MitoPark小鼠。统计上的显著差异如下：*，*P（P）*< 0.05; ∗∗,*P（P）*< 0.01; ∗∗∗,*P（P）*< 0.001.

**图3。**
MitoPark小鼠中脑TH免疫组化和DA水平。(*A–D*)对照组纹状体TH免疫反应(一个)和MitoPark老鼠(*B–D类*). (*E–H（E–H）*)对照组SN和VTA中TH免疫反应性(E类)和MitoPark(F类和*G公司*)老鼠。(我)定量评估不同年龄MitoPark小鼠SN（黑条）和VTA（白条）中的细胞丢失。(J型和*K（K）*)DA和DA代谢物水平的测量。纹状体DA水平(J型)和其他大脑区域(*K（K）*)20周龄对照小鼠（黑条）和MitoPark小鼠（白条）。EM，正中棘（=A12区），河马：海马结构。(*L（左）*)20周龄对照（黑条）和MitoPark（白条）小鼠纹状体中DA代谢物HVA和DOPAC（DO）与DA的比值。误差线表示±SEM。与年龄匹配的对照组相比，统计学上的显著差异表示为：*，*P（P）*< 0.05; ∗∗,*P（P）*< 0.01; ∗∗∗,*P（P）*< 0.001.

**图4。**
细胞内内含物分析。(一个和B类)VTA和SN的TH免疫反应DA神经元（红色）中免疫反应内含物（绿色）的共焦显微镜图像(C)不同年龄MitoPark小鼠SN和VTA中每个DA神经元聚集数的量化。(D类)不同年龄MitoPark小鼠SN和VTA DA神经元聚集物的大小。(E类和F类)双重免疫荧光标记检测内含物（绿色）和线粒体（红色）后聚集物的高倍共聚焦图像。

**图5。**
说明神经元内内含物形态的电子显微照片。(一个)神经细胞中含有核仁的内含物（箭头）。(B类)由五个异常线粒体和内含线粒体膜的内含物组成的簇。(C)高倍放大混合形态的单个夹杂物，位于枝晶中（用虚线表示）。夹杂物的无定形部分显示出弥漫的衬里和溶解的膜，而身体较完整的部分显示出管状结构和可见的双层膜。星号表示与树突突触接触的树突。

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