Gene-expression signature of benign monoclonal gammopathy evident in multiple myeloma is linked to good prognosis

doi:10.1182/blood-2006-07-037077

.2007年2月15日；109（4）：1692-700。

doi:10.1182/bloud-2006-07-037077。 Epub 2006年10月5日。

多发性骨髓瘤中良性单克隆gammopathy的基因表达特征与良好预后有关

凤凰展¹, 巴特·巴罗基, Varant Arzoumanian公司, 黄永生, 大卫·R·威廉姆斯, 克劳斯·霍尔米格, 毛里西奥·皮尼达·罗曼, 吉多·特里科特, 弗里茨·范·李, 毛里齐奥·赞加里, Madhav Dhodapkar公司, 约翰·D·肖内西

附属公司

PMID： 17023574
预防性维修识别码： PMC1794073型
内政部： 10.1182/血液-2006-07-037077

良性单克隆γ-球蛋白病在多发性骨髓瘤中的基因表达特征与良好预后相关

凤凰展等。血液. 2007.

.2007年2月15日；109(4):1692-700.

doi:10.1182/bloud-2006-07-037077。 Epub 2006年10月5日。

作者

附属

¹Donna D.和Donald M.Lambert骨髓瘤遗传学实验室，美国阿肯色大学医学科学院骨髓瘤研究与治疗研究所，小石城72205。

PMID： 17023574
预防性维修识别码： PMC1794073型
内政部： 10.1182/血液-2006-07-037077

摘要

意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）可进展为多发性骨髓瘤（MM）。尽管这些疾病具有许多相同的遗传特征，但全球基因表达谱是否可以识别出区分它们的先前基因组特征尚不清楚。通过微阵列的显著性分析，52个与癌症相关的重要途径相关的基因在健康受试者（正常血浆细胞[NPC]；n=22）和严格定义的MGUS/阴燃型MM（n=24）和症状型MM（n=351）患者的血浆细胞中差异表达（P<0.001）。对351例MM患者、44例MGUS患者（24+20）和16例MGUS的MM患者进行无监督的分层聚类，产生了两个主要的聚类分支，一个包含82%的MGUS患者，另一个包含28%的MM患者，称为MGUS样MM（MGUS-L-MM）。在214例MM患者的独立队列中使用相同的聚类方法，发现27%为MGUS-L。尽管这种分子特征与完全缓解的发生率较低有关（P=0.006），但与低风险临床和分子特征以及较高的生存率有关（P<0.01）。在自体移植后存活10年以上的20名患者中，有15名患者的浆细胞中也观察到MGUS-L特征。这些数据提供了对浆细胞发育不良分子机制的见解。

PubMed免责声明

数字

图1
**52个基因在健康供体（NPC）和MGUS患者PC中差异表达的表达模式。**对22名健康献血者和24名MGUS患者的CD138富集血浆细胞中52个基因（行）进行二维无监督分层聚类分析（列）。如前所述，以平均值为中心的基因表达由标准化的假色量表描述。红色和绿色分别表示基因过度表达和表达不足。样本树状图（顶部）反映了样本之间的相关性，由两个主要分支组成，这两个分支由过度表达和表达不足的基因定义。左分支包含22个NPC样本（蓝色水平条）和2个MGUS样本（绿色箭头），而右分支包含所有MGUS（绿色水平条）以及2个NPC采样的子集（蓝色箭头）。

图2
**52个基因的表达模式将MGUS和MGUS-L-MM从非MGUS-L-MM中分离出来。**对MGUS患者（n=56）、MGUS患者MM（n=16）和新诊断MM（n=351）的CD138富集血浆细胞中52个MGUS基因（行）进行二维无监督分层聚类分析（列）。左分支包含MGUS和类似MGUS的MM样本（水平绿色条），右分支包含非MGUS-L MM（水平红色条）。绿色箭头表示MGUS患者（MM-L MGUS）。

图3
**52个MGUS基因在健康献血者及MGUS和MM患者PC中的表达水平**NPC（n=22）、MGUS、MGUS的MM（n=72）和MM（n=351）（基于它们在图2中树状图的两个主要分支中的位置）和多发性骨髓瘤细胞系（MMCL）（n=22）中52个基因的表达的彩色图。图左侧MGUS和MGUS的MM表示图2 MGUS-L MM分支中的集群，右侧的MGUS和MM表示非MGUS-L-MM分支中的簇。基因沿垂直轴显示，样本沿水平轴显示。每个基因的标准化表达值由颜色表示，红色表示高表达，蓝色表示低表达。请注意，NPC具有不同的过度表达和低表达基因模式，这些基因随着向MGUS、MGUS-L-MM、非MGUS-L-MM和最终向MMCL的转变而逐渐转化。

图4
**表现出共同模式的基因表达谱的箱形图。**样本组中表现出渐进性缺失（前3个面板）、渐进性增加（中间3面板）或先增加后减少（后3面板）的特定基因的表达水平，如图2所示。样本组沿x轴绘制，自然对数转换Affymetrix衍生信号沿y轴绘制。每个方框的顶部、底部和中间线分别对应于第75百分位（顶部四分位）、第25百分位（底部四分位）和第50百分位（中位数）。胡须从第10个百分位（底部十分位）和第90个百分位数（顶部十分位）延伸。空心圆表示每组中的异常值。图左侧MGUS和MGUS的MM表示图2 MGUS-L MM分支中的集群，右侧的MGUS和MM表示非MGUS-L-MM分支中的簇。

图5
**MGUS-L MM和无amp1q21的非MGUS-L-MM的总体生存率较高**（A）卡普兰-梅耶（Kaplan-Meier）对MGUS-L型MM和非MGUS-L-型MM总生存率的估计显示，5年无事件生存率的精算概率较高（64%对44%；*P（P）*=0.001）和总生存率（76%对59%；*P（P）*=0.009）。（B）根据间期FISH中amp1q21的存在，Kaplan-Meier对MGUS-L和非MGUS-L-MM患者的总体生存率进行了评估。Amp1q21在MGUS-L MM中不是一个重要的不良参数，但它在非MGUS-L-MM患者中确定了一组高危人群。

图6
**在TT3中登记的新诊断MM患者的测试队列中可以识别MGUS-L特征**如图2所示，对来自MGUS（n=56）、来自MGUS的MM（n=16）和新诊断MM（n=214）的富含CD138的浆细胞中的52个基因（行）进行了二维无监督层次聚类分析。绿色箭头表示具有所谓非MGUS-L MM的MGUS集群。

图7
**TT1后存活10年以上的大多数患者的PC中都存在MGUS-L特征**如图2所示，对MGUS患者（n=56）、MGUS患者MM（n=16）、新诊断MM（n=351，训练队列）和20名长期幸存者（列）的CD138富集血浆细胞中52个基因（行）进行二维无监督分层聚类分析。长期幸存者样本用绿色箭头表示。

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1. Kyle RA、Therneau TM、Rajkumar SV等。意义未明的单克隆γ-球蛋白病预后的长期研究。《新英格兰医学杂志》，2002年；346:564–569.-公共医学
1. Kyle RA、Therneau TM、Rajkumar SV等，单克隆γ-球蛋白病的发病率，意义待定。《新英格兰医学杂志》2006；354:1362–1369.-公共医学
1. Lynch HT、Watson P、Tarantolo S等。多发性骨髓瘤家族的表型异质性。临床肿瘤学杂志。2005;23:685–693.-公共医学
1. Durie BG。多发性骨髓瘤的流行病学。赛明血液。2001;38:1–5.-公共医学
1. Tilsdale JF、Stewart AK、Dickstein B等。人类疱疹病毒8与多发性骨髓瘤关系的分子和血清学检查：骨髓基质中orf 26序列并不局限于骨髓瘤患者，也未检测到基因组的其他区域。鲜血。1998;92:2681–2687.-公共医学

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[2] Kyle RA、Therneau TM、Rajkumar SV等。意义未明的单克隆γ-球蛋白病预后的长期研究。《新英格兰医学杂志》，2002年；346:564–569.-公共医学

[3] Kyle RA、Therneau TM、Rajkumar SV等，单克隆γ-球蛋白病的发病率，意义待定。《新英格兰医学杂志》2006；354:1362–1369.-公共医学

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