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.2006年8月25日;281(34):24336-44.
doi:10.1074/jbc。M602177200。 Epub 2006年6月27日。

p38丝裂原活化蛋白激酶介导游离脂肪酸诱导肝细胞糖异生

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p38丝裂原活化蛋白激酶介导游离脂肪酸诱导肝细胞糖异生

瞿凡柯林斯等。 生物化学杂志. .
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摘要

游离脂肪酸(FFA)被认为是肥胖和糖尿病之间的致病联系。在各种动物模型和人类中,FFA可以刺激肝脏糖异生。虽然FFA在肝糖异生中的体内作用已经明确,但FFA和相关信号通路在肝糖异生基因转录调控中的细胞内作用仍不清楚。在本研究中,我们已经确定p38有丝分裂原激活蛋白激酶(p38)是FFA诱导关键糖异生基因转录的关键信号成分。我们发现,在原代肝细胞中,中链和长链脂肪酸(饱和或不饱和)都可以激活p38,并增加磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活物α(PGC-1alpha)基因转录物的水平。抑制p38可以阻断FFA诱导的PEPCK和PGC-1α基因的表达以及分离肝细胞中的糖异生。此外,p38的PGC-1α磷酸化对FFA诱导的PEPCK启动子的激活是必要的。此外,FFA通过p38刺激cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化。显性阴性CREB的过度表达阻止了FFA诱导的PEPCK启动子的激活。最后,我们证明p38的FFA激活需要蛋白激酶Cdelta。总之,我们的结果表明,p38在FFA诱导的糖异生基因转录中起着关键作用,已知的糖异生性调节因子PGC-1α和CREB也是FFA刺激的糖异基因转录的组成部分。

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