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doi:10.1073/pnas.0509639103。 Epub 2006年3月27日。

人肽基精氨酸脱氨酶4识别组蛋白N末端的结构基础

Kyouhei Arita村 1, 清水俊之, 桥本浩史, Yuji Hidaka先生, 山田美久, 马莫鲁·佐藤
附属公司

人肽基精氨酸脱氨酶4识别组蛋白N末端的结构基础

Kyouhei Arita村等。 美国国家科学院程序. .

摘要

组蛋白精氨酸甲基化是一种与基因转录调控相关的翻译后修饰。与其他翻译后修饰不同，甲基化通常被认为是稳定的，组蛋白精氨酸残基去甲基化的酶尚未被鉴定。然而，最近的研究表明，人肽基精氨酸脱氨基酶4（PAD4）是一种Ca（2+）依赖性酶，以前已知它可以将组蛋白中的精氨酸残基转化为瓜氨酸，在体内和体外也可以将单甲基化精氨酸残留物转化为瓜宁。酶对组蛋白精氨酸残基的瓜氨酸化通过组蛋白精精氨酸甲基转移酶拮抗甲基化，因此是一种新的翻译后修饰，可调节组蛋白精胺酸甲基化水平和基因活性。在这里，我们展示了Ca（2+）结合的PAD4突变体的晶体结构，该突变体与三个组蛋白N末端肽形成复合物，每个组蛋白N端肽由10个氨基酸残基组成，其中包括酶的一个目标精氨酸残基（H3/Arg-8、H3/Arg-17和H4/Arg-3）。对于每个组蛋白N末端肽，该酶在活性位点裂缝附近的分子表面诱导由五个连续残基组成的β-回转样弯曲构象。其余五个残基高度无序。该酶通过肽的主链原子识别每个肽，可能具有一致的识别基序。这种酶识别的肽的序列特异性被认为是相当广泛的。这些观察为组蛋白修饰酶识别靶蛋白提供了结构上的见解，并说明了PAD4如何靶向组蛋白N末端尾部的多个精氨酸位点。

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利益冲突声明

利益冲突声明：未声明冲突。

数字

图1。
图1。
PAD4对肽底物的瓜氨酸化（或脱氨基）。(A类)精氨酸瓜氨酸化（R=H）和N个G公司-单甲基精氨酸（R=CH三)PAD4残留。精氨酸残留物甲基化N个G公司-对称单甲基精氨酸N个G公司,N个G公司-二甲基精氨酸，或不对称N个G公司,N个G公司-二甲基精氨酸通过蛋白质精氨酸甲基转移酶等酶类产生（33）。(B类)三种组蛋白N末端肽，H3-1、H3-2和H4。对于每个肽，目标精氨酸残基都是红色的，与PAD4相互作用后形成β-转弯样弯曲构象的五个连续残基是蓝色的。
图2。
图2。
钙的结构2+-在与肽H3-1的复合物中结合PAD4（C645A）。(A类)结构的功能区表示。钙2+离子和组蛋白肽分别显示为黄色球和绿色棒模型。N末端亚结构域1（残基1-118）和2（残基119-300）以及C末端结构域（残基301-663）分别为绿色、蓝色和红色。子域1中的核定位信号（NLS）区域显示为虚线。(B上部)中所示结构的示意图A类N端域（子域1和2）和C端域的颜色与A类点线显示在活性位点附近的分子表面形成共识识别基序的氢键。(B下部)作为参考，Ca的结构2+-绑定PAD4（C645A）如图所示。
图3。
图3。
钙活性部位周围的结构2+-在与肽H3-1、H3-2、H4和BA的复合物中结合PAD4（C645A）(左侧)结构的球杆表示法。蛋白质部分为灰色，肽H3-1(A类)，H3-2(B类)，H4(C类)和BA(D类)、分别为绿色、品红色、黄色和青色。叠加的是F类o个−F类c（c）肽的电子密度为2σ。(赖特)中的结构示意图左侧点线和绿色半圆分别表示氢键和疏水相互作用。通过使用保存在蛋白质数据库（登录代码1WDA）中的精细坐标绘制与BA的复合物的结构。
图4。
图4。
组蛋白N端结构。(A左边)PAD4绑定形式的结构比较。肽H3-1、H3-2和H4分别以绿色、品红色和黄色的球状和棒状表示，如图3所示A类–C类. (A正确)肽H3-2结构俯视图，如左侧，以及活性位点裂隙附近的分子表面表示。（N−1）位主链氧和（N+2）位主键氮之间的弱肽内相互作用如虚线所示。(B类)组蛋白瓜氨酸化中组蛋白N末端尾部的可能构象变化。从核小体核心颗粒突出的组蛋白N末端尾部显示为绿色丝带。PAD4的结构如图2所示B类.
图5。
图5。
显示假定活性位点结构的立体图N个G公司-单甲基精氨酸侧链。范德瓦尔斯表示对应于蛋白质的部分（灰色）和甲基N个G公司-单甲基精氨酸侧链（绿色）。
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