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.2004年10月25日；167(2):215-21.
doi:10.1083/jcb.200406140。 Epub 2004年10月18日。

Numb-over-Notch负调控的缺失与人类乳腺癌的发生有关

萨尔瓦多·佩斯 1, 米歇拉·塞雷西, 伊丽莎·桑托里尼, 玛丽亚·卡普拉, 埃丝特·赫尔曼, 维维亚娜·加林贝蒂, 斯特凡诺·苏里达, 帕特里克·梅森纽夫, 朱塞佩小瓶, Paolo Di Fiore码头
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Numb-over-Notch负调控的缺失与人类乳腺癌的发生有关

萨尔瓦多·佩斯等。 J细胞生物学. .

摘要

Notch和Numb之间的生物拮抗作用控制着发育和体内平衡中的增殖/分化平衡。虽然改变的Notch信号与包括癌症在内的人类疾病有关，但Notch在人类肿瘤中大量参与的证据仍然难以捉摸。在这里，我们表明，由于特定的Numb泛素化和蛋白酶体降解，大约50%的人类乳腺癌中失去了对Notch信号的Numb-介导控制。从机制上讲，Numb作为抑癌剂发挥作用，因为它在Numb-阴性而非Numb-阳性肿瘤细胞中的异位表达会抑制增殖。在Numb阴性肿瘤中观察到Notch信号增强，但在强制表达Numb后恢复到基础水平。相反，Numb沉默增加了正常乳腺细胞和Numb阳性乳腺肿瘤中的Notch信号。最后，Numb阴性但非Numb阳性的乳腺肿瘤的生长抑制可以通过Notch的药理学抑制来实现。因此，Numb/Notch生物拮抗作用与正常乳腺实质的稳态有关，其破坏有助于人类乳腺癌的发生。

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数字

图1。
图1。
人类乳腺肿瘤中Numb的表达。（A） 正常乳腺（正常）Numb的典型免疫反应在绝大多数导管（管腔）和小叶上皮细胞中呈强染色，具有显著的膜染色模式。示例显示了典型的1类（0型）、2类和3类肿瘤。箭头指向肿瘤周围的正常腺体。（B） Numb状态与临床病理特征之间的相关性。详情和解释见表S1，网址为http://www.jcb.org/cgi/content/full/jcb.200406140/DC1Ki67，增殖指数；淋巴结。使用Mantel-Haenszel卡方统计获得P值。（C） 在石蜡切片上用Numb mRNA反义探针进行原位杂交。与相应传感探头的控制杂交未发出信号（未描述）。图中显示了1类（左侧）和3类（右侧）肿瘤的亮区（顶部）和暗区（底部）的匹配示例。麻木的抄本在暗处显示为亮点（底部）。
图2。
图2。
肿瘤中Numb表达缺失是由于泛素化和蛋白酶体降解增强所致。（A） 来自1类（右侧）和3类（左侧）患者的匹配正常（顶部）和肿瘤（底部）原代细胞接受MG132（+）治疗12小时或模拟治疗（-），并用抗Numb染色。（B） 用抗Numb免疫印迹法对来自A中相同细胞的总细胞裂解物进行免疫印迹（顶部）。分子质量在右边以千道尔顿表示。通常，在人类乳腺细胞中检测到两个Numb特异性带（每个可能对应于一个紧密间隔的双峰）。用抗肌动蛋白（底部）检查等负荷。（C） 原发性肿瘤乳腺细胞经模拟处理（−）或暴露于MG132（+）12 h。用所示抗体对裂解液进行免疫印迹（WB）。（D） 对来自1类和3类患者的肿瘤乳腺细胞进行模拟治疗（−）或暴露于MG132（+）6 h。用单克隆抗Numb抗体免疫沉淀（IP）裂解物，用所示抗体免疫印迹（WB）。分子质量在右边以千道尔顿表示。所有小组的结果都代表了三个独立的实验。此外，三名1类（0型）和三名3类患者（未描述）的原代培养也获得了类似的结果。
图3。
图3。
Numb的再表达选择性抑制Numb阴性肿瘤的生长。（A） 用编码GFP或Numb-GFP的逆转录病毒转导来自1类（0型）（左）和3类（右）患者的原代肿瘤细胞。3周后，钢板固定并染色（底部）。直方图显示了来自三个平板的菌落的平均数量（菌落形成单位±SD）。三名独立的1类（0型）和三名独立3类患者（未描述）的原代培养也获得了类似的结果。（B） 短暂逆转录病毒传递后，通过表观荧光（top）或免疫印迹（bottom）检测到的GFP和Numb-GFP的表达显示出同等的感染/表达效率。
图4。
图4。
Numb阴性肿瘤中Notch信号增强。（A） 1类（0型）（顶部）和3类（底部）患者的原代肿瘤细胞用MG132（+）或模拟治疗（-）治疗1h，并用抗Notch染色。注意MG132处理的1类细胞中Notch表达的基础水平较低，并且MG132治疗后同一类细胞中存在核Notch。（B） 在来自1类（0型）和3类患者的正常细胞和肿瘤细胞中评估CBF1反应性报告基因活性。（C）HES-1型1类（0型）和3类患者正常细胞和肿瘤细胞总RNA的mRNA表达。在B和C中，显示了两个独立实验（一式三份）的平均折叠诱导（±SD）。在所有小组中，结果代表了从三名1类（0型）和三名3类患者（未描述）的原代培养中获得的结果。
图5。
图5。
乳腺肿瘤原代细胞Numb或Notch活性扰动的影响。（A） 用siRNA寡核苷酸转染原代正常（左侧）或肿瘤（右侧）细胞72小时，以检测Numb寡核苷酸或对照（ctr）寡核苷酸的表达情况，并检测HES-1型mRNA水平（直方图）或用所示抗体（WB）进行免疫印迹。（B） 用GFP或Numb-GFP转导1类（0型）和3类患者的原代肿瘤细胞，并对其进行检测HES-1型感染72小时后的mRNA水平（蛋白质表达控制如图3B所示，此处未描述）。来自相同患者的正常原代细胞表现为3类肿瘤（未描述）。在A和B中，显示了两个独立实验（一式三份）的平均折叠诱导（±SD）。（C） 来自1类（0型）（左）和3类（右）患者的原代肿瘤细胞接受DFP-AA治疗10天或模拟治疗（ctr），然后进行染色（底部）以计数菌落。直方图显示了三份平板中的平均菌落（克隆形成单位±SD）。结果代表了三个独立的实验。（D）HES-1型在C中处理的细胞的mRNA表达，显示了两个独立实验的平均折叠诱导（±SD）（一式三份）。在所有小组中，结果代表了从三名1类（0型）和三名3类患者（未描述）的原代培养中获得的结果。
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