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.2003年5月27日；100(11):6706-11.
doi:10.1073/pnas.1037763100。 Epub 2003年5月16日。

Kit受体酪氨酸激酶靶向突变的小鼠胃肠道间质瘤模型

冈希尔德·索默 1, 瓦尔特·阿戈斯蒂, 伊姆克·埃勒斯, 费迪南德·罗西, 塞利姆·科尔巴乔鲁, 朱迪思·法卡斯, 马尔科姆·摩尔, 卡蒂亚·马诺瓦, 克里斯蒂娜·安东尼斯库, 彼得·贝斯默
附属公司

Kit受体酪氨酸激酶靶向突变的小鼠胃肠道间质瘤模型

冈希尔德·索默等。 美国国家科学院程序. .

摘要

在体细胞胃肠道（GI）间质瘤（GIST）和肥大细胞增多症中发现致癌试剂盒突变。基于在人类家族性GIST综合征病例中发现的突变，通过敲除策略将Kit外显子11激活突变引入小鼠基因组，建立了用于研究Kit在肿瘤发生中的组成性激活的小鼠模型。杂合突变型KitV558Delta/+小鼠出现疾病症状，最终死于胃肠道病理。Kit阳性细胞在整个胃肠道的肌间神经丛内呈片状增生。在高外显率突变小鼠的盲肠中观察到与人类GIST无明显区别的肿瘤病变。此外，背部皮肤中的肥大细胞数量增加。因此，KitV558Delta/+小鼠可复制人类家族性GIST，并可作为研究Kit在肿瘤形成中的作用和机制的模型。重要的是，这些结果表明，组成性Kit信号传导对于GIST的诱导和Cajal间质细胞的增生至关重要，并且足够。

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数字

图1。
图1。
(A类)显示肠道的照片配套元件V558版本Δ/+和WT小鼠。箭头表示突变小鼠盲肠中的结节性肿瘤肿块。箭头表示胃食管交界处的巨结肠和食道远端色素沉着。(B类)生存情节配套元件V558版本Δ/+老鼠。
图2。
图2。
胃肠道组织学分析配套元件V558版本Δ/+突变小鼠。从突变体获得的石蜡切片(A类——C、 E类、和G公司)和WT(D类和F类)胃肠道用苏木精/伊红染色。(A类)未感染小肠，MyP正常，用箭头表示。(B类)图示盲肠局灶性脓肿，用星号表示。(C类)图示胃内MyP HP，箭头表示增生性病变。(D类)胃中正常的MyP用箭头表示。(E类和F类)突变体和WT结肠中的MyP增生和正常。(G公司)结肠MyP-HP的抗Kit染色。（放大倍率：×100，A类——G公司; ×200,插图）
图3。
图3。
胃肠道间质瘤的组织学和免疫组织化学分析配套元件V558版本Δ/+突变小鼠和人类家族GIST。石蜡切片用苏木精/伊红染色(A类和B类)，抗Kit抗体(C类和D类)或抗突触素抗体(E类)。(F类)石蜡切片苏木精/伊红染色，包括GIST病变和邻近MyP HP。(G公司)MyP-HP苏木精/伊红染色。(H（H）)GIST苏木精/伊红染色。(我)抗Kit染色。黑色箭头表示GIST病变，白色箭头表示MyP HP。（放大倍数：×40，A类和F类; ×20,C类; ×100，B、 电子、和我; ×200,D、 G公司、和H（H））
图4。
图4。
MyP HP和GIST的电子显微分析。(A类)盲肠中MyP增厚，显示大神经节细胞（GLC）和许多具有狭窄分支细胞突起（ICC）的未分化小梭形细胞，如箭头所示；细胞胞质稀少，线粒体和质膜下空泡致密。平滑肌细胞。(B类)GIST公司。脱落的饱满纺锤形细胞，细胞核圆至卵圆形，均匀，细胞质中等，由疏松的基质分隔；细胞具有短的“微绒毛样”细胞突起、大量致密线粒体和突出的高尔基体。（放大倍率：×4960。）
图5。
图5。
皮肤肥大细胞的特征配套元件V558版本Δ/+小鼠骨髓基质细胞及其增殖和细胞存活特性配套元件V558版本Δ/+老鼠。(A类)背部皮肤石蜡包埋切片用甲苯胺蓝染色，并计数肥大细胞（每毫米肥大细胞2)。(B类)组织切片显示皮肤肥大细胞数量增加。箭头显示颗粒释放到间隙中。(C类)剥夺诱导的细胞凋亡。配套元件V558版本Δ/+和WT BMMC在无血清培养基（SFM）和含有KitL（100 ng/ml）或IL-3（20 ng/ml。实验一式三份。在三个独立的实验中也得到了类似的结果。(D类)Kit受体的磷酸化配套元件V558版本Δ/+以及WT BMMC，无论KitL是否在场。在37°C下，用KitL（100 ng/ml）处理饥饿的细胞5分钟。细胞裂解物用抗Kit抗体免疫沉淀，用抗磷酸酪氨酸抗体印迹(上部)，剥离并用抗Kit抗体重新制备(下部)。(E类)扩散配套元件V558版本Δ/+和WT BMMC。用KitL（如图所示）、IL-3或单独培养基刺激细胞20小时[三H] 然后添加胸腺嘧啶核苷（2.5μCi/ml）4 H。数据表示为三份样品的平均值±标准误差。(F类)肿瘤裂解物中Kit受体的磷酸化。肿瘤裂解物（来自不同动物：GIST编号1、2和3）中的Kit蛋白通过SDS/PAGE进行免疫沉淀和分离。膜上印有抗磷脂酰肌醇抗体(上部)和抗试剂盒抗体(下部)。显示了使用KitL刺激和未刺激的WT BMMC样品，以进行比较。
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