Drosophila phosphoinositide-dependent kinase-1 regulates apoptosis and growth via the phosphoinositide 3-kinase-dependent signaling pathway

doi:10.1073/pnas.101596998

.2001年5月22日；98(11):6144-9.

doi:10.1073/pnas.101596998。 Epub 2001年5月8日。

果蝇磷脂酰肌醇依赖性激酶-1通过磷脂酰肌苷3-激酶依赖性信号通路调节细胞凋亡和生长

K S Cho公司¹, J·H·李, S Kim先生, D金, H Koh公司, J·李, C金, J金, J Chung（J钟）

附属机构

PMID： 11344272
预防性维修识别码：项目经理33436
DOI（操作界面）： 10.1073/pnas.101596998

果蝇磷脂酰肌醇依赖性激酶-1通过磷脂酰肌苷3-激酶依赖性信号通路调节细胞凋亡和生长

K S Cho公司等。美国国家科学院程序. 2001.

.2001年5月22日；98（11）：6144-9。

doi:10.1073/pnas.101596998。 Epub 2001年5月8日。

作者

K S Cho公司¹, J·H·李, S Kim先生, D金, H Koh公司, J·李, C金, J金, J Chung（J钟）

隶属关系

¹韩国高等科学技术研究院生物科学系，韩国大田305-701。

PMID： 11344272
预防性维修识别码：项目经理33436
DOI（操作界面）： 10.1073/pnas.101596998

摘要

磷酸肌醇依赖性激酶-1（PDK-1）是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和各种细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶（包括Akt/蛋白激酶B（PKB）、p70 S6激酶和蛋白激酶C）之间的细胞信号转导的中心介体。最近的细胞转染实验研究表明，PDK-1可能参与多种细胞功能，包括细胞生长和凋亡。然而，尽管PDK-1在细胞信号传递中起着关键作用，但其在多细胞系统中的体内功能却很少被研究。在这里，我们分离了果蝇PDK-1（dPDK-1）突变体，并对激酶的体内作用进行了表征。dPDK-1基因缺陷的果蝇在胚胎期表现出致死性和凋亡表型。相反，dPDK-1的过度表达以果蝇PI3K依赖的方式增加了细胞和器官的大小。dPDK-1不仅可以激活果蝇Akt/PKB（Dakt1），而且可以替代其哺乳动物同源基因的体内功能来激活Akt/PKB。通过果蝇的遗传分析进一步证实了dPDK-1和Dakt1之间的这种功能性相互作用。另一方面，cAMP依赖性蛋白激酶被认为是dPDK-1的可能靶点，它与dPDK-1没有相互作用。总之，我们的研究结果提供了直接证据，证明dPDK-1通过PI3K依赖的信号通路调节果蝇发育过程中的细胞生长和凋亡，并证明我们的果蝇系统是阐明PDK-1体内功能和靶点的有力工具。

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数字

图1
的特征*dPDK-1型*突变体。(A类)中P元素的插入位置*dPDK-1型*突变体。三角形表示P元素。两条EP线，EP（3）837和EP（3）3553，在*dPDK-1型*基因，以及*dPDK-1型*¹有第四个内含子中的P元素。*dPDK-1型*²是由EP（3）837中P元素的不精确切除产生的。这个删除的网站*dPDK-1型*²由直线，包括激酶的第一个外显子。(B类)杂合子胚胎*dPDK-1型*¹(*dPDK-1型*¹/TM3、Act-GFP、Ser¹)第16阶段。(D类和如果)野生型胚胎第16阶段。(C类,E类、和*G公司*)*dPDK-1型*¹纯合胚胎(*dPDK-1型*¹/*dPDK-1型*¹)第16阶段。(B类和C类)荧光灯杂合的共聚焦观点(B类)和纯合子(C类)胚胎。GFP仅在杂合子中表达胚胎(B类)中肠和唾液腺。我们可以产蛋后12小时左右首次检测GFP的表达（第15阶段），当合子基因表达开始时。(D类和E类)野生型的表型胚胎(D类)和缺少合子的胚胎*dPDK-1型*活动(E类). 突变胚胎角质层完全消失。(如果–*H（H）*)野生型第16阶段的TUNEL信号类型(如果)，胚胎缺乏合子*dPDK-1型*活动(*G公司*)，以及*dPDK-1型*¹/*dPDK-1型*¹外表达突变胚胎*数据1*(*H（H）*). (我)整体免疫染色热冲击（hs+）或控制（hs−）hs-GAL4的分析，*dPDK-1型*¹/无人机-*数据1*,*dPDK-1型*¹胚胎是用抗HA抗体。HA已标记*数据1*被强烈诱导在热休克的胚胎中。（放大倍率：×100。）

图2
的影响*dPDK-1型*单元大小控制。正在扫描外眼的电子显微照片(A类–如果)及其相切截面(*G公司*–我)代表基因型如下所示。(A类,D类、和*G公司*)*gmr公司*-镀锌4/+。(B类,E类、和*H（H）*)EP（3）837/+。(C类,如果、和我)*gmr公司*-GAL4/+；EP（3）837/+。(J型)诱导属于*dPDK-1型*mRNA在眼影像盘的表达*gmr公司*-GAL4。样品由EP（3）837/EP（3(上部)或*通用磁共振*-GAL4/+；EP（3）837/+(下部). 过度表达*dPDK-1型*信使核糖核酸在*gmr公司*-GAL4/+；EP（3）837/+由就地如中所述的杂交*材料和方法。*(*K（K）*)飞羽表型的比较*应用程序*-加仑4/+(左侧)以及*应用程序*-GAL4/+；EP（3）3553/+(赖特).(插入)右翼的基本视图*应用程序*-GAL4/+；EP（3）3553/+。（放大倍数：A类–C类, ×200;D类–我, ×1,000;J型, ×100;*K（K）*, ×20.)

图3
之间的遗传相互作用*dPDK-1型*和*果蝇属*细胞大小控制中的PI3K。微观视图翅膀表达*ptc公司*-GAL4/UAS-PI3KDN公司(A类),*ptc公司*-GAL4/UAS-PI3KDN；EP（3）3553号/+(B类),*ptc公司*-GAL4/UAS-PI3K型(C类)、和*ptc公司*-GAL4/UAS-PI3K；电话：（3）3553/+(D类). 两者之间的相对距离箭头是*ptc公司*-GAL4/UAS-PI3KDN（58%），*ptc公司*-GAL4/UAS-PI3KDN；EP（3）3553/+（100%），*ptc公司*-GAL4/UAS-PI3K（125%），以及*ptc公司*-GAL4/UAS-PI3K；EP（3）3553/+（142%），分别是。PI3K信号通路活性增加导致交叉静脉的丧失(B类和D类),如报告所述（45）。

图4
dPDK-1激活哺乳动物和*果蝇属*Akt/PKB公司。(A类)哺乳动物Akt/PKB的激活*果蝇属*COS细胞中的PDK-1。这些细胞是瞬时转染pJ3H-人Akt/PKB（Akt）基因加野生型（WT）或激酶死亡（KD；K111I）pJ3 M-人PDK-1（hPDK-1），或pJ3H-Akt加野生型（WT）或激酶死亡（KD；K191I）pJ3米-*dPDK-1型*用（+）刺激静止细胞或不含（−）表皮生长因子（EGF）。细胞裂解物接受免疫复合物激酶检测以检测HA标记Akt/PKB公司(*从顶部算起的第二个*)或免疫印迹分析Myc标记的PDK-1(*排名第三*)和HA-标记Akt/PKB公司(底部). Akt/PKB活动是量化并显示为条形图(顶部).(B类)激活*数据1*通过*dPDK-1型*在…的原始组织中*果蝇属*.头部提取物*gmr公司*-GAL4/±，*gmr公司*-GAL4/+；无人机-HA-*达卡1*/+，或*gmr公司*-GAL4/+；无人机-HA-*数据1*/EP（3）3553号进行免疫复合物激酶检测以确定是否有HA标记*数据1*(中部)、和*数据1*活动被量化并显示为条形图(顶部).相同的组织裂解物用于HA标记的免疫印迹分析*数据1*(底部).

图5
dPDK-1基因与*果蝇属*阿克特,但没有*果蝇属*PKA。眼睛外部的扫描电子显微照片(A类–*H（H）*和*M（M）*–*P（P）*)及其相切截面(我–*L（左）*). 样本的基因型为(A类,E类、和我)无人机-*数据1*/无人机-*数据1*, (B类,如果、和J型)*通用磁共振*-GAL4/+；无人机-*达卡1*/+, (C类,*G公司*、和*K（K）*)*gmr公司*-GAL4/+；无人机-*数据1*/EP（3）837(D类,*H（H）*、和*L（左）*)*gmr公司*-加仑4/*gmr公司*-GAL4；无人机-*数据1*/EP（3）837；(*M（M）*)*gmr公司*-GAL4/+；无人机-*dPKAc公司*/+;(N个)*gmr公司*-GAL4/+；无人机-*dPKAc公司*/EP（3）837；(*O（运行）*)*gmr公司*-GAL4/+；无人机-*dPKAr公司*/+;(*P（P）*)*gmr公司*-GAL4/+；无人机-*dPKAr公司*/EP（3）837。（放大倍数：A类–D类和*M（M）*–*P（P）*，×200；E类–*L（左）*, ×1,000.)

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