beta-catenin regulates the expression of the matrix metalloproteinase-7 in human colorectal cancer

doi:10.1016/s0002-9440(10)65204-2

.1999年10月；155(4):1033-8.

doi:10.1016/s0002-9440（10）65204-2。

β-连环蛋白对人结直肠癌基质金属蛋白酶-7表达的调节作用

T Brabletz公司¹, A Jung先生, S达格, F Hlubek公司, T基什内尔

附属公司

采购管理信息： 10514384
预防性维修识别码：项目经理1867011
内政部： 10.1016/s0002-9440（10）65204-2

β-catenin调节大肠癌基质金属蛋白酶-7的表达

T Brabletz公司等。美国病理学杂志. 1999年10月.

.1999年10月；155(4):1033-8.

doi:10.1016/s0002-9440（10）65204-2。

作者

T Brabletz公司¹, A Jung先生, S达格, F Hlubek公司, T基什内尔

附属

¹德国爱尔兰根纽伦堡大学病理学系。托马斯.brabletz@patho.med.uni-erlangen.de

采购管理信息： 10514384
预防性维修识别码：项目经理1867011
内政部： 10.1016/s0002-9440（10）65204-2

摘要

大多数结直肠癌的腺瘤性息肉病（APC）肿瘤抑制基因都有功能缺失突变。这导致β-catenin的积累，与DNA结合蛋白TCF-4一起起转录激活剂的作用。最近定义的靶基因是c-myc和cyclin D1，将APC基因缺陷与结肠肿瘤自主增殖能力联系起来。在此，我们报道了基质金属蛋白酶MMP-7作为β-catenin/TCF-4的另一个靶基因的鉴定。MMP-7在80%的人类结直肠癌中过度表达，是早期肿瘤生长的重要因素，对晚期进展步骤也有潜在作用，如侵袭和转移。我们的结果解释了结肠肿瘤中MMP-7过度表达的高百分比。此外，他们指出APC抑癌基因的缺陷也可能影响结肠肿瘤的后期进展。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
人MMP-7启动子中两个TCF结合位点的鉴定。一：在人类MMP-7启动子TCF（1.）和TCF（2.）中确定的两个TCF结合位点的定位(▪). 还显示了先前定义的TGF-β抑制元件样序列（TIE）、ets（PEA3）和AP-1结合位点(□). 数字表示相对于转录起始位点（+1）的核苷酸位置。这个图表不是按比例绘制的。还显示了这两个位点的核苷酸序列和在以下实验中使用的突变序列（TCF（1.m）和TCF（2.m））。b条：TCF-4特异性结合到两个TCF位点。以TCF（1.）和TCF（2.）序列（wt）或其突变体（mt）作为探针的EMSA，与GST-TCF-4（TCF-4）或GST单独孵育。为了进行特异性竞争，使用未标记的寡核苷酸作为探针或TBE2（c-myc启动子的TCF结合位点）。

**图2。**
β-catenin/TCF激活人MMP-7启动子。一：瞬时转染分析中使用的报告结构。phMMP-7prLuc（WT）突变(**交叉的方框**)仅在两个TCF结合位点中的一个（TCF（1.m）和TCF（2.m））处，使另一个保持完整，或在两个位点处（TCF1.m/2.m）。对于这两个TCF位点，在胸腺嘧啶激酶最小启动子上游克隆了四个野生型（4xTCF）或突变型（4xTCFm）序列拷贝。所有构建物均含有荧光素酶（Luc）cDNA作为报告子。b条：TCF4和β-catenin激活人类MMP-7启动子。用WT报告体和1μg指定表达载体（act.）共同转染Hela细胞，或用TPA（100 ng/ml）刺激Hela细胞。**c（c）**：TCF结合位点的突变降低了MMP-7启动子的激活。HeLa细胞与指定的报告构建物（rep.）和TCF4和β-catenin表达构建物共同转染。d日：β-catenin/TCF4通过隔离的TCF位点激活。HeLa细胞与指定的报告构建物（rep.）和TCF4和β-catenin表达构建物共同转染。TCF元件的突变消除了刺激。在所有图表中，列显示了与空表达向量的共转染相比的激活值。数据以三个独立实验的平均值和标准偏差表示。**e（电子）**显性阴性TCF-4（DNTCF4）降低结肠癌细胞中人类MMP-7启动子的活性。将HT29结肠癌细胞与指定的报告基因（phMMP-7prLuc（WT）或TCF（1.m/2.m））和表达载体（载体控制，β-catenin+TCF，dNTCF）联合转染。注意，DNTCF4仅导致WT MMP-7启动子活性显著降低。所示为与HT29细胞中报告结构的基本活性相关的百分比（100%）。

**图3。**
散发性结直肠癌中β-catenin和MMP-7表达的相关性（红色染色）。两种代表性强结直肠癌的免疫组织化学研究(**a–d**)或者很弱(**e–h**)β-catenin的表达。用所示抗体对连续切片进行染色。注意强相关性(**a、 b条**)而且很脆弱(**e、（f）**)β-catenin和MMP-7的表达。肿瘤标记物CEA和增殖标记物mib-1在这两种肿瘤中的染色效率是相当的（在β-catenin强表达的肿瘤中只有少数细胞mib-1阳性）(d日). 放大倍数，×400。

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