原始文章
每周阿仑膦酸盐加维生素D的疗效和安全性三5600国际单位与每周单独阿仑膦酸盐治疗韩国骨质疏松症妇女：16周随机试验
Kwang Joon Kim，1,2,三
永基民，4
郑敏高，5
Yoon-Sok Chung，6
Kyoung Min Kim，7
董文彬，8
在Joo Kim，9
Mikyung Kim，10
Sung-Soo Kim，11
Kyung Wan Min，12
Ki Ok Han，13
Hyoung Moo公园，14
陈秀新，15
宋熙乔，16
钟淑园，1
董金忠，17
Ji Oh Mok，18
Hong Sun Baek，19
郑和文，20
金永洙，21
宋基林，1和VALUE研究小组
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1韩国首尔延世大学医学院内科内分泌科。
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2韩国首尔延世大学卫生系统Severance医院Severance行政医疗诊所。
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三韩国首尔延世大学医疗系统Severance医院的Severance Check-up。
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4韩国首尔成均馆大学医学院三星医学中心内科内分泌和代谢科。
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5韩国首尔蔚山大学医学院阿桑医学中心内分泌和代谢科。
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6韩国水原Ajou大学医学院内分泌与代谢系。
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7韩国升南首尔国立大学医学院首尔国立州立大学邦港医院内科内分泌科。
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8韩国首尔，韩国汉城，韩国首尔大学首尔医院，内科，内分泌和代谢科。
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9韩国釜山釜山国立大学医学院内科内分泌与代谢科。
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10韩国釜山市Maryknol医疗中心内科内分泌科。
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11韩国江陵市江陵峨山医院蔚山大学医学院内科风湿病科。
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12韩国首尔Eulji大学医学院内分泌与代谢系。
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13韩国首尔宽东大学医学院切尔总医院和妇女健康中心内科内分泌科。
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14韩国首尔忠安大学医学院妇产科。
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15韩国首尔国立大学医学院内科。
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16首尔国立大学本当医院内科，首尔国立大学医学院，韩国城南。
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17韩国光州朝鲜国立大学医学院内科内分泌和代谢科。
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18韩国布钦市顺川大学布钦医院内科内分泌和代谢科。
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19韩国全州Chonbuk国立大学医学院内科内分泌和代谢科。
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20韩国首尔延世大学医学院矫形外科。
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21MSD韩国有限公司，全球医疗事务，韩国首尔。
通讯作者：Sung-Kil Lim博士，延世大学医学院内科内分泌科，50-1 Yonsei-ro，Seodaemun-gu，Seoul 120-752，Korea。电话：82-2-2228-1948，传真：82-2-393-6884，电子邮件：lsk@yuhs.ac
收到日期：2013年7月18日；2013年8月20日修订；2013年9月2日验收。
维生素D（vit-D）对骨骼健康至关重要，尽管许多骨质疏松症患者的25-羟基维生素D[25（OH）D]水平较低。这项随机、开放性研究比较了每周服用一次70 mg阿仑膦酸钠（含5600 IU vit-D）的疗效三（ALN/D5600）到阿仑膦酸钠70 mg，不添加额外的维生素D（ALN），对绝经后骨质疏松韩国女性维生素D不足患者的百分比【25（OH）D<15 ng/mL，主要终点】和血清甲状旁腺激素（PTH，次要终点）水平。还测量了神经肌肉功能。共有268名受试者被随机分组。总的来说，35%的患者在基线检查时维生素D缺乏。16周后，ALN/D5600组的vit-D功能不全患者（1.47%）少于ALN组（41.67%）(第页<0.001). 接受ALN/D5600的患者与接受ALN的患者相比，vit-D功能不全的风险显著降低[比值比=0.02，95%可信区间（CI）0.00-0.08]。在ALN/D5600组中，血清25（OH）D在第8周（9.60 ng/mL）和第16周（11.41 ng/mL。通过多元回归分析，血清25（OH）D升高的主要决定因素是ALN/D5600给药、季节变化和基线25（OH）D。ALN/D6600组血清PTH与基线相比的最小二乘平均百分比变化（8.17%）低于ALN组（29.98%）(第页=0.0091). 治疗组之间的神经肌肉功能无显著差异。各组之间的总体安全性相似。总之，在韩国骨质疏松患者16周后，ALN/D5600组给予5600 IU vit-D可改善vit-D状态，降低PTH升高幅度，且无明显副作用。
骨质疏松症是绝经后妇女最常见的骨骼疾病，其特征是骨密度降低、骨转换增加和微结构异常，导致骨折风险发病率和死亡率增加。1,2全世界约有7500万人患有骨质疏松症，其中包括三分之一的绝经后妇女和绝大多数老年人，2由于平均预期寿命的增加，骨质疏松症的发病率及其社会经济负担预计将增加。三骨质疏松症的疾病负担在包括韩国在内的许多国家越来越令人担忧，4,5,6在40-79岁的女性中，骨质疏松症的患病率约为30%。7
维生素D是骨质疏松症治疗的重要组成部分，8由于其对骨骼的直接影响，以及最佳维生素D营养似乎可以最大限度地提高维生素D不足患者对抗吸收剂的反应。9,10除了对骨骼的影响外，维生素D缺乏还与胰岛素抵抗、代谢综合征、维生素D补充改善肌肉力量、身体表现和降低跌倒风险有关。11,12,13维生素D是在阳光照射下合成的，并从食物中吸收。然而，它的合成往往不足，从未经补充的食物中摄入可能不足。8,14补充胆钙化醇（维生素D三)是一种切实有效的改善维生素D状况的方法。不幸的是，尽管建议骨质疏松症女性服用这种剂量的维生素D，但许多接受骨质疏松症治疗的患者并没有摄入足够的维生素D。12,13根据韩国最近的一项研究，韩国绝经后妇女的平均血清25-羟基维生素D[25（OH）D]水平为17 ng/mL（在设计本研究时，小于15 ng/mL的数值被认为是不够的）。15,16
药物和维生素补充剂联合治疗是治疗维生素缺乏性骨质疏松患者的有效方法。阿仑膦酸钠70 mg加维生素D的单片剂，每周一次三引入2800 IU（ALN/D2800）以提供维生素D三骨质疏松患者。在之前的研究中，ALN/D2800在治疗15周后将25（OH）D低于15 ng/mL的患者比例降低了64%。17随后，每周5600 IU的维生素D剂量增加三，（相当于每天800IU）建议用于某些组，包括骨质疏松症患者或久坐生活方式的患者和住院老年人。18,19
这项为期16周的开放标记、随机、主动对照研究旨在直接比较5600国际单位剂量较高的维生素D的疗效三每周服用70 mg阿仑膦酸钠至每周单独服用70 mg阿仑膦酸酯（不含维生素D三补充）。同时给予碳酸钙（500毫克/天）。本研究的主要目的是通过血清25（OH）D水平评估治疗对维生素D状态的影响，以降低维生素D缺乏的风险。检查治疗对甲状旁腺激素（PTH）水平的影响是次要目标，评估对神经肌肉功能的影响是本研究的探索性目标。
学习科目和设计
这项研究是一项前瞻性、16周、随机、开放标记、活动对照试验，在韩国17个试验中心进行。从2008年3月开始招募患者进行研究，到2009年4月，研究完成。维生素D缺乏和维生素D缺乏分别定义为血清25（OH）D水平<15 ng/mL和25（OH）D<9 ng/mL。
纳入研究需要令人满意的总体健康状况；绝经后（末次月经后≥6个月）；血清25（OH）D≥9 ng/mL；骨质疏松症[定义为以下其中一种：腰椎或股骨颈T评分≤-2.5，T评分≤-2，任何腰椎骨折，或腰椎两处或两处以上骨折，无论骨密度（BMD）如何]；口服二膦酸盐无禁忌症；适用于双能X线吸收仪（DXA）的脊柱或髋关节解剖；愿意使用防晒霜将阳光直射限制在每天1小时以内；以及在16周的研究期间避免补充其他维生素D。血清25（OH）D水平<15 ng/mL但≥9 ng/mL的患者的血清PTH和总碱性磷酸酶必须在参考范围内。
排除的原因包括维生素D缺乏[25（OH）D<9 ng/mL]、延迟食管排空的食管异常（如狭窄或贲门失弛缓症）、某些恶性肿瘤、可能对患者或患者完成研究的能力造成额外风险的活动性全身性疾病，骨或矿物质代谢的其他疾病，或最近用影响骨或钙代谢的药物进行的治疗。不能坐或站立至少30分钟的患者以及有酒精或药物滥用史的患者也被排除在外。
患者在筛选访视（第14天——第1天）时进行资格评估，然后进行随机访视（0周）；另外两次门诊就诊（第8周和第16周），在此期间评估依从性和不良经历；以及一次随访或电话联系（第18周），以评估不良经历。使用由研究统计学家创建的计算机生成的随机分配表将患者分配到治疗组。使用编号的容器进行分配，每个患者在登记时被分配到序列中的下一个编号。
治疗
患者被随机分配每周服用一次含有ALN/D5600或ALN的片剂，这两种片剂均由美国新泽西州怀特豪斯站默克公司生产。患者被指示在早上醒来时，在第一次进食、饮料（水除外）或其他药物前半小时，在禁食状态下服用片剂。他们还被告知要保持直立，直到吃完当天的第一顿食物。患者在每次就诊的日记中记录服用或错过的研究药物剂量。ALN/D5600和ALN治疗组均给予500 mg/天的碳酸钙（200 mg元素钙），在摄入ALN/D6600或ALN片剂后至少30分钟服用。如果受试者对碳酸钙耐受性差，可以开柠檬酸钙。如果受试者因耐受性差而停止服用钙，则不会退出研究。如果患者的25（OH）D下降到<9 ng/mL，中心实验室会通知研究现场，患者在采集样本之日起2周内退出研究药物并接受胆钙化醇治疗。除了提供的维生素D或钙之外，患者不允许服用其他补充维生素D或钙片。该研究是根据良好临床实践的原则进行的，并得到了相应的机构审查委员会和监管机构的批准。在执行任何研究程序之前，均获得所有患者的书面知情同意。
功效
在接受至少一剂试验药物并进行基线检查和至少一次疗效测量的患者中评估研究药物的疗效。主要终点是血清25（OH）D水平，主要疗效变量定义为维生素D不足的受试者百分比[血清25（羟基）D水平<15 ng/mL]。在随机化前以及第8周和第16周测量血清25（OH）D（重复测量的平均值）。次要疗效变量是血清甲状旁腺激素与基线相比的百分比变化。在随机化前和第16周测定血清甲状旁腺素（重复测量的平均值）。为了评估探索性终点，在17个试验点中的5个试验点使用站立平衡测试（检查双脚并排、半串联和串联站立的能力）、步速测试（8英尺步行测试；两个试验中较快的时间用于评分）评估神经肌肉功能，还有五次从椅子上站起来的时间（坐着测试）。分数越高，功能越好。本研究中使用的物理性能测试先前已详细描述。20,21
安全
在选定的就诊时进行临床评估和实验室测量，包括血清化学和血液学。记录所有临床和实验室不良经历以及伴随用药。研究人员根据有关强度、严重性、持续时间、采取的行动以及与试验药物的因果关系的预定义标准，评估并记录所有不良反应（AE）。
通过审查所有安全变量，包括临床不良经历、实验室测试结果和生命体征，评估安全性和耐受性。无论研究人员是否评估与研究药物的因果关系，都会立即向MSD Korea报告严重不良事件，并记录每个受试者的严重不良事件。
临床测量
采用放射免疫分析法（RIA）分析血清25（OH）D（DiaSorin Inc.，Stillwater，MN，USA；该公司引用其参考组9.0-37.6 ng/mL的2倍标准偏差范围）。使用ELSA-PTH（CIS Bio International，Sorgues，France，制造商引用的正常参考范围为8-76 pg/mL）通过免疫放射分析法分析血清PTH。在每个部位评估血清钙、磷、血尿素氮、肌酸酐、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶。
脊柱（L1、L2、L3和L4）和股骨（股骨颈和股骨总数）的BMD由DXA（美国马萨诸塞州沃尔瑟姆的Hologic-Hologic Corporation或美国威斯康星州麦迪逊的GE Lunar-GE Healthcare Lunar）进行评估。
统计分析
患者根据基线25（OH）D进行分层：维生素D不足组[25（OH。ALN/D5600和ALN组之间的I型误差为0.025（单侧），检测维生素D不足0.375比值比的能力为90%，175名患者随机分为每个治疗组。这一计算是基于研究开始时20%的总体辍学率（即每组n=140）。
使用Cochran-Mantel-Haenszel的加权平均值计算治疗前维生素D水平调整后的主要疗效评价变量和95%置信区间（CI）分析的治疗组之间比率的差异。以基线血清甲状旁腺激素水平为协变量，通过协方差分析分析次要疗效评价变量，即16周时甲状旁腺素的变化百分比。治疗对神经肌肉功能的影响通过X平方或Fisher精确测试进行评估。
疗效评估的缺失数据通过最后一次观察结转技术进行插补。
共有343名符合资格标准的受试者被随机分配（ALN/D5600组173名，ALN组170名）。患者处置如所示图1。用于疗效评估的改良意向治疗集包括268名受试者（ALN/D5600组136名，ALN组132名），他们接受了至少一剂试验药物，并在开始治疗后对治疗前值和至少一个值进行了疗效评估。根据随机分配的治疗组分析受试者数据，而不考虑试验期间服用的药物。安全性评估将341名受试者（171名ALN/D5600受试者和170名ALN受试者）的所有患者作为治疗组，这些受试者在随机分组后至少服用一次药物。根据实际服用的药物进行分析。
人口统计和其他基线特征
各组在基线检查时没有临床意义上的差异(表1). 在这两个治疗组中，最大年龄组为60至69岁。尽管大多数患者之前没有接受过骨质疏松治疗，但每个治疗组自骨质疏松症诊断以来的平均时间约为2年(表1). 两组服用过维生素D的受试者人数相似，无统计学意义（ALN/D5600组n=7，ALN组n=3）。基线检查时，各治疗组维生素D缺乏的受试者比例无显著差异(表2)。
治疗依从性测量
ALD/D5600组研究药物治疗的平均依从性为98.44±7.64%，ALN组为98.86±4.93%。两组在治疗依从性方面没有表现出统计学上的显著差异(第页=0.589).
主要终点：血清25-羟基维生素D
如所示表2，ALN/D5600组在第8周和第16周的平均血清25（OH）D较基线水平升高(第页<0.001). 然而，在ALN组中，血清25（OH）D的平均值在第8周和第16周从基线水平下降，在第16周下降达到显著水平(第页<0.01). ALN/D5600组第8周血清25（OH）D的平均变化[根据基线血清25（羟基）D进行调整]为9.60 ng/mL，而ALN组为-0.81 ng/mL(第页<0.001). ALN/D5600组16周时血清25（OH）D与基线相比的平均变化为11.41 ng/mL，而ALN组为-1.61 ng/mL(第页组间<0.001）。在这两个治疗组中，基线时维生素D不足的亚组的血清25（OH）D增加量远远高于基线时维生素D-充足的亚组(图2)。
表3描述了每个治疗组在第8周和第16周时维生素D<15 ng/mL的受试者的比例。ALN/D5600组第8周维生素D缺乏的受试者百分比为0.75%（n=1/133），ALN组为28.68%（n=37/129），两组之间的差异具有统计学意义(第页<0.001). 在第16周，ALN/D5600组维生素D缺乏的百分比为1.47%（n=2/136），ALN组为41.67%（n=55/132）(第页<0.001). ALN/D5600组维生素D缺乏的比值比在治疗8周（比值比=0.01，95%CI 0.00-0.08）和16周后显著低于ALN组（比值比=0.02，95%CI0.00-0.08。
表3
基线检查时、第8周和第16周维生素D缺乏患者的比例
在基线时25（OH）D水平<15 ng/mL的患者中，ALN/D5600组在第8周持续功能不全的比例为2.17%（n=1/46），在第16周持续功能不足的比例为4.08%（n=2/49）。然而，ALN组在第8周时为53.49%（n=23/43），在第16周时为52.27%（n=23/44）。在ALN/D5600组中，在基线检查时维生素D充足的患者在第8周或第16周均未出现新发维生素D不足的发生率。相反，在基线检查时维生素D充足的ALN组中，36.36%（n=32/88）的受试者在第16周出现维生素D不足(补充表1，仅在线）。
在多元回归分析中，血清25（OH）D增量的主要决定因素是ALN/D5600给药、基础25（OH）D水平和季节变化(补充表2，仅在线）。
次要终点：PTH
将第16周血清甲状旁腺激素与基线相比的百分比变化作为次要终点进行分析(补充表3，仅在线）(图3). 在ALN/D5600组中，从基线检查到第16周，观察到轻微且无显著性增加，而显著增加(第页ALN组中观察到<0.001）。ALN/D5600组与基线相比，血清PTH的最小二乘平均百分比变化显著低于ALN组（分别为8.17%和29.98%，第页<0.01).
探索终点：神经肌肉功能
治疗组之间的神经肌肉功能测试结果无显著差异(图4)。
安全性和不良事件评估
相似比例的参与者报告了临床AE（包括研究人员对研究药物因果关系的评估）：ALN/D5600组为37.43%（n=64/177105例），ALN组为32.35%（n=55/17087例）(表4). 研究期间报告的严重不良事件包括ALN/D5600组4.09%（n=7/171，10例）和ALN组0.59%（n=1/170，1例）。在ALN/D5600组的10例患者中（肺脓肿、子宫脱垂、膀胱膨出、胃癌、中风、氟样症状、中耳炎和带状疱疹），只有1例患者（氟样症状）被视为药物相关的不良事件。严重药物不良反应的严重程度较轻，不会危及生命，也不需要住院治疗。研究人员确定与研究药物相关的不良事件在ALN/D5600组中占15.20%（n=26/171，34例），在ALN组中占14.71%（n=25/170，33例）。两组间不良事件和药物不良反应的发生率无统计学显著差异。
表4
按系统器官分类（APaT集）的临床不良反应经历（不考虑研究者对研究药物因果关系的评估）；包括发病率≥1%的首选术语
这是首次研究评估70 mg阿仑膦酸钠加或不加5600 IU胆钙化醇的固定剂量联合治疗韩国绝经后骨质疏松症妇女。本研究表明，与单独使用ALN相比，每周一次的ALN/D5600在提高血清25（OH）D水平、降低维生素D缺乏的风险以及显著降低骨质疏松症患者PTH升高幅度方面具有优越的疗效。本研究还证明了阿仑膦酸盐和D5600中5600 IU维生素D的相对安全性和耐受性。
在骨质疏松症治疗中，维生素D是维持骨量和降低骨折风险的重要成分。没有足够的维生素D，身体无法产生活性激素骨化三醇（1,25-二羟维生素D），其主要作用是促进肠道钙和磷的吸收。因此，骨形成和吸收障碍（即骨软化和骨质疏松）可能与维生素D缺乏有关。此外，维生素D还参与骨形成和骨吸收的其他方面。维生素D受体在内分泌细胞、肌肉细胞和免疫细胞中表达，包括巨噬细胞和骨细胞，22,23,24维生素D缺乏也可能与一些非骨效应有关，包括高血压和慢性感染，如结核病。8,14维生素D缺乏是一个世界性的问题。17最近的荟萃分析显示，维生素D摄入量低于700 IU/天不足以预防骨折。11,12
共有343名志愿者参与了这项随机临床试验，平均基础血清25（OH）D浓度为18.7 ng/mL，与之前报道的韩国人群的值相当。15正如预期的那样，与ALN一周一次相比，添加了5600单位的维生素D三在ALN/D5600中每周一次，持续16周，显著增加血清25（OH）D浓度（ALN/D6600每周一次：18.6至30.1 ng/mL，而ALN单独使用时：18.8至17.1 ng/mL）。事实上，每周给药一次ALN/D5600后8周获得的血清25（OH）D浓度约为16周时水平的94%。仅用ALN/D5600治疗8周就足以将平均血清25（OH）D水平提高到接近一些人认为最佳的水平（>30 ng/mL）。13
为了根据基础血清25（OH）D水平评估ALN/D5600对血清25（OH）D浓度的影响，受试者根据基线25（OH）水平进行分组，临界值为15 ng/mL。有趣的是，与维生素D充足组相比，血清25（OH）增加维生素D不足组在治疗后的D值更高（16.5 ng/mL vs.8.6 ng/mL）。即使将维生素D不足的临界值调整为10 ng/mL或20 ng/mL（数据未显示），我们也获得了类似的结果。先前的一项研究报告称，在基线25（OH）D很低的患者中，25（OH）D的增加幅度较大，这可能是因为25（OH的）D的产生受低25（OHD水平下25-羟化酶的更大表达和252D在较高的25（OH）D水平下。25
在我们的多元回归分析中，基础25（OH）D、季节变化和每周一次的ALN/D5600被确定为影响观察到的25OH D水平增加的最重要因素。在春季和夏季，两组受试者的人数相似（45/113对40/112）。无论基础25（OH）D水平如何，我们都没有发现年龄的任何影响（数据未显示）。
ALN是一种强大的抗吸收剂，通过竞争性抑制法尼基焦磷酸酶抑制破骨细胞的骨吸收活性；在非常高的剂量下，它也会诱导破骨细胞凋亡，但在通常用于治疗骨质疏松症的剂量下，该药物会对破骨细胞功能产生可逆的抑制作用。26,27以前的研究报道，ALN治疗通过减少骨吸收和轻微降低血清钙来增加血清PTH。27据报道，血清甲状旁腺素持续升高对非骨组织有害，并可能促进骨的分解代谢作用。28,29另一方面，ALN/D5600每周一次增加血清25（OH）D，而血清PTH没有任何显著增加。这一观察结果可能回答了为什么当开始使用双磷酸盐时PTH会增加的问题。虽然对甲状旁腺激素的主要影响是减少骨骼中的钙流失，但维生素D不足似乎也起到了一定作用。
作为本研究的探索性目标，我们通过神经肌肉功能测试评估了ALN/D5600对神经肌肉系统的治疗效果。然而，我们没有观察到ALN/D5600对下肢功能的任何有益影响。原因尚不清楚。试验持续时间短，本研究中只有4名受试者的血清25（OH）D低于10 ng/mL，或者受试者在基线时的适应性可能都会影响该探索终点的结果。
ALN/D5600每周一次的总体安全性与ALN每周一次相似。只有少数几例出现类似流感的症状，如肌痛、关节痛、背痛和消化不良，这是公认的对二膦酸盐（包括阿仑膦酸钠）和维生素D补充剂的不良反应。ALN/D5600每周一次表现出类似的上消化道耐受性，最常见的上消化不良不良事件是消化不良（ALN/5800，6.43%；仅ALN为10.59%）、呕吐和上腹部不适。两种治疗均与高钙血症无关。根据安全性评估结果，可以合理地得出以下结论：治疗组之间没有临床显著差异；因此，我们确定ALN/D5600通常具有与ALN类似的安全级别。本研究的局限性在于，我们没有研究ALN/D5600对高钙尿症的影响以及骨转换标记物的变化。
总之，ALN/D5600每周一次，持续16周，可提供足够的维生素D，使>98%的患者达到目标血清25（OH）D水平（>15 ng/mL）。此外，它的疗效优于不补充维生素D的ALN。与ALN相比，ALN/D5600联合片每周一次不仅显著增加血清25（OH）D，而且显著降低PTH的增加。此外，添加或不添加维生素D的ALN的安全性和耐受性三具有可比性。
补充表1
维生素D缺乏患者比例
单击此处查看。（97K，pdf）
补充表2
血清25（OH）D增量的多元回归分析
单击此处查看。（90K，pdf格式）
补充表3
血清甲状旁腺激素
单击此处查看。（112K，pdf格式）
上述所有作者均获得了MSD Korea Ltd.为VALUE研究提供的研究资助，用于患者护理和管理服务。
金永洙（Yong Soo Kim）是默沙东韩国有限公司（MSD Korea Ltd.）的员工。
Yong-Ki Min、Yoon-Sok Chung、Dong-Won Byun、In Joo Kim、Dong Jin Chung和Sung-Kil Lim是MSD Korea医学博士的编辑委员会成员。
我们感谢Elizabeth Rosenberg博士。，全球科学与医学出版物、默克公司和延世大学医学图书馆的Hye Kyung Kim，感谢他们在编写本文时提供的帮助。
本研究由MSD韩国有限公司赞助。
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Center JR、Nguyen TV、Schneider D、Sambrook PN、Eisman JA。男性和女性所有主要类型骨质疏松性骨折后的死亡率：一项观察研究。《柳叶刀》1999；353:878–882页。
-
Johnell O，Kanis JA。骨质疏松性骨折相关的全球患病率和残疾估计。《2006年骨质疏松国际期刊》；17:1726–1733。
-
Shi N，Foley K，Lenhart G，Badamgarav E.髋部、脊椎和非髋部、非脊椎骨折的直接医疗成本。Bone 2009；45:1084–1090.
-
Jang SN，Choi YH，Choi-MG，Kang SH，Jeong JY，Choi-YJ，et al.[春川绝经后妇女骨质疏松的患病率和相关因素：Hallym衰老研究（HAS）]。2006年《预防医学公共卫生杂志》；39:389–396.
-
Jung JK、Kim HJ、Lee HK、Kim SS、Shin CS、Kim JT。韩国女性2型糖尿病患者骨折发生率和骨质疏松风险。糖尿病Metab J 2012；36:144–150.
-
Lee SH，Lee TJ，Cho KJ，Shin SH，Moon KH。骨质疏松性髋部骨折患者的后续髋部骨折。《延世医学杂志》2012；53:1005–1009.
-
Shin CS、Choi HJ、Kim MJ、Kin JT、Yu SH、Koo BK等。韩国骨质疏松症的患病率和危险因素：基于社区的腰椎和髋骨密度队列研究。Bone 2010；47:378–387.
-
Holick MF，Chen TC。维生素D缺乏：一个全球性的健康问题。美国临床营养学杂志2008；87:1080S–1086S。
-
Adami S、Giannini S、Bianchi G、Sinigaglia L、Di Munno O、Fiore CE等。绝经后骨质疏松症的维生素D状态和治疗反应。骨质疏松国际2009；20:239–244.
-
Koo JH、Kim HK、Kim IS、Kim EK、Chung YS。阿仑膦酸钠联合活性或纯维生素D对骨质疏松症患者维生素D代谢和骨转换指标的影响。内分泌代谢2010；25:305–309.
-
Bischoff-Ferrari HA、Willett WC、Wong JB、Giovannucci E、Dietrich T、Dawson-Hughes B。补充维生素D预防骨折：随机对照试验的荟萃分析。JAMA 2005；293:2257–2264.
-
Pfeifer M、Begerow B、Minne HW。维生素D和肌肉功能。骨质疏松国际2002；13:187–194.
-
霍利克MF。维生素D缺乏。2007年《英国医学杂志》；357:266–281。
-
Holick MF。阳光和维生素D用于骨骼健康和预防自身免疫性疾病、癌症和心血管疾病。美国临床营养学杂志2004；80 6增刊：1678S–1688S。
-
Lim SK、Kung AW、Sompongse S、Sootrapa S、Tsai KS。东亚绝经后妇女维生素D不足。2008年《当前医学研究》；24:99–106.
-
Rizzoli R、Eisman JA、Norquist J、Ljuggren O、Krishnarajah G、Lim SK等。骨质疏松症女性维生素D不足的风险因素：一项国际流行病学研究。国际临床实践杂志2006；60:1013–1019.
-
Recker R、Lips P、Felsenberg D、Lippuner K、Benhamou L、Hawkins F等。阿伦膦酸钠加或不加胆钙化醇治疗骨质疏松症：一项15周随机对照试验的结果。2006年《现代医学研究》；22:1745–1755.
-
美国骨科外科医生学会国家骨质疏松基金会。预防和治疗骨质疏松症的医生指南。第二版，华盛顿特区：国家骨质疏松基金会；2003
-
美国医学研究所。美国医学研究所膳食参考摄入量科学评估常设委员会。美国医学研究所营养素参考值上限小组委员会。饮食参考摄入量的解释和使用小组委员会。饮食参考摄入量。医学研究所食品和营养委员会膳食参考摄入量解释和使用小组委员会和膳食参考摄摄入量科学评价常设委员会的报告。饮食评估中的应用。华盛顿特区：国家学院出版社；2001
-
Guralnik JM、Ferrucci L、Simonsick EM、Salive ME、Wallace RB。70岁以上人群的下肢功能是继发残疾的预测因素。1995年《英国医学杂志》；332:556–561.
-
Guralnik JM、Simonscick EM、Ferrucci L、Glynn RJ、Berkman LF、Blazer DG等。评估下肢功能的短体能组合：与自我报告的残疾、死亡率预测和疗养院入住的关系。《老年医学杂志》1994；49:M85–M94。
-
DeLuca HF.维生素D的一般生理特征和功能概述.美国临床营养学杂志2004；80 6补遗：1689S–1696S。
-
Holick MF。维生素D缺乏的高流行率及其对健康的影响。2006年《梅奥临床程序》；81:353–373.
-
van Etten E，Decallonne B，Mathieu C.1,25-二羟胆钙化醇：内分泌与免疫系统的结合。2002年国家科学院院刊；61:375–380.
-
Lips P、Wiersinga A、van Ginkel FC、Jongen MJ、Netelenbos JC、Hackeng WH等。补充维生素D对老年受试者维生素D状态和甲状旁腺功能的影响。临床内分泌学代谢杂志1988；67:644–650。
-
Drake MT、Clarke BL、Khosla S.双磷酸盐：作用机制和临床实践中的作用。《2008年梅奥临床程序》；83:1032–1045.
-
Vasikaran SD。二膦酸盐：概述，特别参考阿仑膦酸盐。Ann Clin Biochem 2001；38（第6部分）：608–623。
-
Horwitz MJ、Tedesco MB、Sereika SM、Syed MA、Garcia-Ocaña a、Bisello a等。持续PTH和PTHrP输注会抑制骨形成，并对1,25（OH）2维生素D产生不一致的影响。《bone Miner Res 2005》；20:1792–1803.
-
王毅、刘毅、Buhl K、Rowe DW。短暂和持续PTH对表达分化阶段特异性GFP的原代成骨细胞培养物的作用比较。骨矿工研究杂志2005；20:5–14.
