目标:
营养不良是儿童发病率和死亡率的主要原因。为了确定和针对高危人群,迫切需要确定在治疗前和治疗期间预测并发症的生物标记物的特征。
方法:
我们使用靶向和非靶向代谢组学分析来表征严重儿童营养不良治疗期间广泛的激素、细胞因子、生长因子和代谢物的变化。研究对象为6个月至5岁的儿童,他们在向Mulago医院就诊时,以及在住院治疗期间,使用以牛奶为基础的配方奶粉和门诊补充现成食品。我们评估了基线激素和代谢物水平与随后死亡率之间的关系。
结果:
研究中纳入了77名患者;从住院治疗到门诊诊所,对一组患者进行了随访。住院和门诊治疗增加了体重/身高z评分,并导致脂肪酸、氨基酸、酰基肉碱、炎症细胞因子和各种激素水平发生显著变化,包括瘦素、胰岛素、生长激素、生长素、皮质醇、胰岛素样生长因子-I、胰高血糖素样肽-1和肽YY。共有12.2%的患者在住院期间死亡;预测死亡率的主要生化因素是低水平的瘦素(P(P)=0.0002),脂肪组织储备的标志物和免疫功能的关键调节剂。
结论:
我们已经使用代谢组学分析来提供严重营养不良儿童在表现和营养康复期间的全面激素和代谢概况。我们的研究结果表明,脂肪酸代谢在急性营养不良的适应中起着重要作用,低水平的脂肪组织激素瘦素与治疗前和治疗期间的死亡率相关,并可能预测死亡率。
世界上每年有近800万5岁以下儿童死亡;在这些病例中,营养不良是35%的潜在因素(1–三). 营养不良儿童腹泻、肺炎、麻疹和疟疾的死亡率大大增加(4); 尽管最近取得了一些进展,包括补充微量营养素和使用现成的治疗食品(RUTF),但婴儿和幼儿仍处于高风险中(5–12). 儿童营养不良与成人身高下降和慢性疾病有关,这些疾病可能会限制怀孕期间的体重增加,并损害发育中胎儿的生长;对女性而言,这可能会造成一种恶性的代际循环(13).
泰勒和凯斯的经典研究(14),卡希尔(15)Waterlow和Alleyne(16,17)、怀特黑德和同事(18,19)、Badaloo和同事(20,21),和Manary等人(22,23)分析营养不良儿童和长期禁食的健康成人的特定激素和代谢物水平。然而,对急性营养不良的发病机制仍知之甚少。在本研究中,我们使用了靶向和非靶向代谢组学分析来表征营养不良婴儿和儿童营养治疗期间各种激素、生长因子、细胞因子和代谢物的变化。我们假设基线时测得的激素和代谢因子与治疗期间的后续死亡率相关或预测死亡率。
材料和方法
研究队列
这项研究是在穆拉戈医院(乌干达坎帕拉)的姆瓦纳穆吉姆营养科进行的。所有6个月至5岁因严重急性营养不良而被送往该单位的儿童都有资格入学。转诊来自Mulago儿科急症病房和社区诊所。严重急性营养不良由以下三个标准之一定义:1)根据世界卫生组织(WHO)的生长标准,体重-身高z评分(W/H z)小于-3;2) 上臂中周长(MUAC)小于110 mm;和/或3)水肿和营养不良并存。我们排除了之前接受过输血或被认为太不稳定而无法进行额外抽血的患者。参与研究的书面同意书已获得所有监护人的同意。每名患者在登记时都得到一张经过杀虫剂处理的蚊帐。作为参与补偿,护理人员在患者出院或死亡时获得交通费。
在陈述时,对儿童进行了医疗并发症筛查,并将其分入住院机构或门诊诊所(图1). 入院分诊是根据姆瓦纳穆吉姆营养科的方案进行的,该方案遵循乌干达卫生部的指南(24). 在入学时完成了医学史、有限饮食史、社会人口统计资料和体检。饮食史关注当前或之前的母乳喂养以及水果、蔬菜和蛋白质的摄入。对所有研究对象进行疟疾涂片检查;对涂片阳性患者进行治疗。18个月以上的患者采用HIV快速抗体检测(Determine;Abbott),18个月以下的患者采用HIV-DNA PCR(AMPLICOR HIV-1 Monitor test 1.5;Roche)评估HIV状态。
图1。
姆瓦那穆吉木营养科严重急性营养不良的诊断和治疗。美国医学协会,反对医学建议。
研究干预措施
住院患者的营养康复由医务室官员根据姆瓦纳穆吉木营养单元的协议进行,该协议遵循世卫组织关于严重营养不良儿童住院治疗的指南[补充附录(25)]。所有儿童都得到了同等的照顾,无论他们是否参与了这项研究。住院治疗分两个阶段进行:一个是初期稳定阶段,在此期间对急性医疗状况进行管理,另一个是较长的康复阶段。第一阶段包括用含75 kcal/100 mL和0.9 g蛋白质/100 mL的乳基液体配方奶粉(F75)进行丸饲治疗(每日总热量摄入97 kcal/kg·d)。饲料中添加了一包标准化的微量营养素,以纠正维生素A、叶酸、锌和铁的不足。所有患者均根据WHO指南接受了寄生虫感染和抗生素治疗[补充附录(25)]。当临床条件和食欲改善后,儿童进入第二阶段,即使用含100 kcal/100 mL和2.9 g蛋白质/100 mL的乳基液体(F100)进行治疗(每日总热量摄入130 kcal/kg·d)。每天记录体重、喂养方案和相关事件。对患者进行随访,随访时间为入院时至死亡或出院时。如果出院患者没有水肿,且身体状况稳定,但W/H z仍小于−3或MUAC小于110 mm,则将其转移至RUTF门诊诊所。如果W/H z大于−3但仍小于-1,则将他们转移至门诊中度急性营养不良门诊诊所。如果W/H z大于-1,患者出院回家。
一部分患者从住院到在门诊RUTF诊所接受治疗进行了随访。根据Mwanamugimu营养单元协议,使用RUTF进行门诊营养康复(24). 儿童获得2周的RUTF口粮,其数量为175 kcal/kg·d。然后,护理人员和儿童每2周返回诊所进行重新评估。每次就诊时都要测量体重和身长,并询问看护人并发疾病的情况。如果儿童仍然符合治疗标准,他们将获得额外的2周RUTF口粮。如果患儿在该计划中至少停留了4周,连续两次就诊的W/H z大于-1,并且临床表现良好,则患者可出院。
血液取样和分析
在登记时(入院后24小时内)采集血样(最多5 mL)。在住院治疗2周后或出院时(以先发生者为准)采集第二份血样。在门诊随访的儿童中,在门诊治疗4至10周后采集了第三份血样。添加抑肽酶(500 KIU/mL血液;Sigma-Aldrich)以防止酶蛋白降解。在冰上采集血样并及时处理;EDTA血浆储存在−70°C。然后将所有样本散装运至杜克大学的斯特曼营养中心进行分析。补充附录中提供了详细的代谢和激素分析方法。
统计分析
样本量基于婴儿和儿童中常见的经典激素(胰岛素、生长激素、皮质醇)的浓度和变异性。观察单位是孩子。我们使用标准汇总统计(平均值±标准偏差和计数)来描述研究变量。我们评估了研究治疗期间预处理的人体测量变量和生物标记物及其绝对变化。我们使用非参数Wilcoxon秩和检验比较了有或无相关结果患者的人体测量变量和生物标记物的分布,并进行了单变量逻辑回归和线性回归,以评估人体测量变量与生物标记物水平和相关结果之间的关联。我们对HIV状态和入院W/H z进行了多变量logistic回归分析,以评估生物标记物水平与死亡率之间的关系。采用非参数Wilcoxon符号秩检验分别比较住院治疗前后和门诊治疗前后人体测量变量和生物标记物水平的变化。所有分析均使用Stata 12(Stata Corp)进行;的双面值P(P)<0.05被认为在所有测试中具有统计学意义。
知情同意书
这项研究得到了杜克大学机构审查委员会、马克雷雷大学公共卫生学院机构审查委员会和乌干达国家科学技术委员会的批准。所有监护人都用英语或卢甘达语签署了知情同意书。
筹资机构的作用
研究发起人协助数据解释,但在研究设计、数据收集或数据分析中没有任何作用。
结果
研究人群
在2010年12月至2011年3月期间,77名患者被转诊至姆瓦纳穆吉穆住院营养科,并进行筛选,以纳入研究。在77名住院患者中,有一名患者因额外抽血被医务室官员视为临床不稳定,还有一名患者拒绝参与。另一名住院患者在记录年龄和性别并抽血后不久便从病房转院。因此,75名患者已知HIV状况,74名患者完成入院人体测量,74名完成疟疾筛查。
患者人数如所述表1无水肿住院患者的平均初始体重为5.6±1.5 kg(平均±SD),W/H z−4.2±1.4,重量z−4.8±1.5,MUAC 99±12 mm。所有患者的平均长度z为−3.2±1.5。在成功完成住院治疗的患者中(74人中的53人),平均住院时间为24±10天,出院W/H z为−2.1±1.8。总死亡率为12.2%。在幸存的患者中,81.5%的患者一直随访到出院,18.5%的患者在达到营养稳定之前不顾医嘱离开了病房。
变量. | 平均值±标准偏差. |
---|
年龄,月 | 16.3 ± 8.9 |
W/H z(非水肿患者) | −4.2 ± 1.4 |
体重z评分(非水肿患者) | −4.8 ± 1.5 |
长度z评分(所有患者) | −3.2 ± 1.5 |
治疗天数 | 25 ± 10 |
变量. | 平均值±标准偏差. |
---|
年龄,mo | 16.3 ± 8.9 |
W/H z(非水肿患者) | −4.2 ± 1.4 |
体重z评分(非水肿患者) | −4.8 ± 1.5 |
长度z评分(所有患者) | −3.2 ± 1.5 |
治疗天数 | 25 ± 10 |
. | 数量,%. |
---|
男性 | 43/75 (57.3) |
HIV阳性 | 18/75(24.0) |
出现水肿 | 42/74 (56.8) |
疟疾阳性 | 7/74 (9.5) |
死亡率 | 9/74 (12.2) |
. | 数量,%. |
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男性 | 43/75 (57.3) |
HIV阳性 | 18/75 (24.0) |
出现水肿 | 42/74 (56.8) |
疟疾阳性 | 7/74(9.5) |
死亡率 | 9/74 (12.2) |
变量. | 平均值±标准偏差. |
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年龄,mo | 16.3 ± 8.9 |
W/H z(非水肿患者) | −4.2 ± 1.4 |
体重z评分(非水肿患者) | −4.8 ± 1.5 |
长度z评分(所有患者) | −3.2 ± 1.5 |
治疗天数 | 25 ± 10 |
变量. | 平均值±标准偏差. |
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年龄,mo | 16.3 ± 8.9 |
W/H z(非水肿患者) | −4.2 ± 1.4 |
体重z评分(非水肿患者) | −4.8 ± 1.5 |
长度z评分(所有患者) | −3.2 ± 1.5 |
治疗天数 | 25±10 |
. | 数量,%. |
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男性 | 43/75 (57.3) |
HIV阳性 | 18/75 (24.0) |
出现水肿 | 42/74 (56.8) |
疟疾阳性 | 7/74 (9.5) |
死亡率 | 9/74 (12.2) |
. | 数量,%. |
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男性 | 43/75 (57.3) |
HIV阳性 | 18/75 (24.0) |
出现水肿 | 42/74 (56.8) |
疟疾阳性 | 7/74 (9.5) |
死亡率 | 1974年9月(12.2) |
入学时的代谢状态
基线代谢组学特征(表2和补充表1和2)表现为游离脂肪酸血症、酮类血症、高水平的偶氮酰肉碱、低蛋白血症(2.0±0.8 g/dL)和低氨基酸血症。血糖(83±28 mg/dL,平均值±SD)、乳酸(2.6±1.2 mmol/L)、肌酐(0.28±0.18 mg/dL)正常,但磷含量低(3.23±1.11 mg/dL;甘油三酯(137±77)、丙氨酸氨基转移酶(ALT;49.5±82.9 IU/L)和一些炎症标志物(包括C反应蛋白(CRP)、IL-6和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF))升高。尽管基线时有所变化,但胰岛素(2.28±2.78μIU/mL)、胰岛素样生长因子-I(10.39±13.51 ng/mL)和瘦素(248.87±321.48 pg/mL)的平均水平较低,而生长激素(11.35±9.41 ng/mL;1200.0±686.8 pg/mL)较高(与参考文献中的水平相比26–29).
测量. | 住院基线(a)(n=62). | 住院患者(F75/F100治疗2周后)(b)(n=54). | 威尔科克森P(P)数值(a vs b). | 后续门诊患者(RUTF治疗4-10周后)(c)(n=14). | 威尔科克森P(P)数值(b vs c). |
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人体测量数据(n=75) |
W/H z(非水肿) | −4.2 ± 1.4 | −2.6±1.9 | .012 | −1.6 ± 1.9 | .002 |
体重z评分(非水肿) | −4.8 ± 1.5 | −3.6 ± 1.8 | .040 | −2.5 ± 1.5 | .001 |
长度z分数 | −3.2 ± 1.5 | 不适用 | 不适用 | 不适用 | 不适用 |
脂肪酸代谢产物 |
NEFAs(毫摩尔/升) | 0.56 ± 0.41 | 0.34 ± 0.24 | 0037美元 | 0.26 ± 0.21 | .778 |
总酮,μmol/L | 528 ± 774 | 153 ± 341 | .0016 | 65 ± 93 | .975 |
激素 |
胰岛素,μIU/mL | 2.28 ± 2.78 | 3.59 ± 3.70 | .031 | 5.44 ± 5.51 | .683 |
IGF-1,纳克/毫升 | 10.39 ± 13.51 | 27.57 ± 23.73 | <.0001 | 61.00 ± 49.96 | .019 |
瘦素,pg/mL | 248.87 ± 321.48 | 744.80±1188.10 | .0001 | 1860.31 ± 4057.11 | .221 |
生长激素(ng/mL) | 11.35 ± 9.41 | 9.02 ± 9.86 | .025 | 3.74 ± 4.44 | .300 |
皮质醇,μg/dL | 48.03 ± 17.49 | 38.94 ± 20.31 | .002 | 22.00 ± 20.02 | .221 |
促生长素,pg/mL | 3920 ± 2183 | 2608 ± 1987 | <.0001 | 1499 ± 1000 | .036 |
GLP-1,微微克/毫升 | 104.47 ± 86.82 | 97.20 ± 103.43 | .554 | 26.31 ± 16.27 | .011 |
PYY,微克/毫升 | 1200.0 ± 686.8 | 978.9 ± 505.2 | .126 | 376.9 ± 175.1 | .001 |
脂肪细胞因子 |
总脂联素,ng/mL | 14 002 ± 7596 | 19 259 ± 8953 | <0.0001 | 14 664 ± 3860 | .397 |
HMW脂联素,ng/mL | 8479 ± 5141 | 13 679 ± 8205 | <.0001 | 7385 ± 2928 | .013 |
MCP-1,微微克/毫升 | 917 ± 1209 | 1113 ± 938 | .002 | 654 ± 267 | .198 |
PAI-1,微微克/毫升 | 208 816±192325 | 159 168 ± 117446 | .181 | 207 601 ± 161433 | .683 |
炎症细胞因子 |
GM-CSF,微微克/毫升 | 11.2 ± 39.7 | 4.3 ± 12.3 | .011 | 11.8 ± 33.3 | .660 |
干扰素-γpg/mL | 12.7 ± 30.6 | 14.1 ± 17.3 | .213 | 5.9 ± 4.3 | .048 |
IL-10,微微克/毫升 | 33.1 ± 38.8 | 67.9 ± 180.1 | .902 | 11.5 ± 9.3 | .048 |
IL-12p70,微微克/毫升 | 10.5 ± 35.3 | 41.7±203.4 | .442 | 3.1 ± 2.6 | .221 |
IL-1β,pg/mL | 1.4 ± 5.0 | 0.9 ± 1.6 | .125 | 1.6 ± 4.3 | .594 |
IL-2,微微克/毫升 | 4.7 ± 9.0 | 1.9 ± 1.6 | .148 | 3.1 ± 3.7 | .084 |
IL-6,微微克/毫升 | 43.9 ± 151.5 | 7.0 ± 16.7 | .003 | 4.9 ± 6.8 | .331 |
IL-8,微微克/毫升 | 133.1 ± 419.6 | 39.5 ± 27.0 | .208 | 45.6 ± 72.9 | .272 |
肿瘤坏死因子-α,pg/mL | 38.8 ± 56.7 | 32.9 ± 27.9 | .985 | 46.7 ± 66.8 | .683 |
氨基酸 |
摩尔总和,μmol/L | 1200±323 | 1927 ± 518 | <.0001 | 1820±345 | .433 |
甘氨酸,μmol/L | 237 ± 85 | 306 ± 88 | <.0001 | 288 ± 44 | .925 |
丙氨酸,μmol/L | 200 ± 112 | 416 ± 181 | <.0001 | 372 ± 112 | .140 |
丝氨酸,μmol/L | 109 ± 38 | 151 ± 47 | <.0001 | 123 ± 22 | .140 |
脯氨酸,μmol/L | 153 ± 57 | 284 ± 134 | <.0001 | 180 ± 62 | .026 |
缬氨酸,μmol/L | 82 ± 44 | 148 ± 67 | <.0001 | 151 ± 47 | .875 |
亮氨酸/异亮氨酸,μmol/L | 73 ± 36 | 128 ± 48 | <0.0001 | 140 ± 46 | .975 |
蛋氨酸,μmol/L | 16 ± 7 | 24 ± 11 | <.0001 | 22 ± 8 | .470 |
组氨酸,μmol/L | 27 ± 29 | 51 ± 18 | .795 | 53 ± 12 | .198 |
苯丙氨酸,μmol/L | 52±34 | 54 ± 17 | .820 | 59 ± 20 | .975 |
酪氨酸,μmol/L | 25 ± 18 | 51 ± 33 | <.0001 | 62 ± 30 | .177 |
天冬氨酸,μmol/L | 37 ± 19 | 51 ± 33 | <.0001 | 91 ± 25 | .002 |
谷氨酸,μmol/L | 96 ± 42 | 149 ± 55 | <.0001 | 141 ± 30 | .300 |
鸟氨酸,μmol/L | 27 ± 14 | 46±22 | <.0001 | 59 ± 22 | .140 |
瓜氨酸,μmol/L | 8 ± 5 | 19 ± 11 | <.0001 | 25 ± 8 | .124 |
精氨酸,μmol/L | 28 ± 13 | 49 ± 22 | <0.0001 | 48 ± 17 | .638 |
其他 |
葡萄糖,mg/dL | 83 ± 28 | 77 ± 14 | .069 | 78 ± 18 | .615 |
CRP(毫克/升) | 36.3 ± 46.4 | 10.1 ± 24.0 | <.0001 | 5.5 ± 7.0 | .783 |
白蛋白,g/dL | 2.0 ± 0.8 | 2.5 ± 0.8 | <.0001 | 3.2 ± 0.5 | .004 |
甘油三酯,mg/dL | 137 ± 77 | 127±66 | .844 | 99 ± 56 | 2001年 |
BUN,mg/dL | 7.7 ± 6.7 | 9.3 ± 6.7 | .821 | 8.2 ± 3.8 | .306 |
肌酐,mg/dL | 0.28 ± 0.18 | 0.34 ± 0.39 | .066 | 0.25 ± 0.07 | .209 |
磷 | 3.23 ± 1.11 | 4.47±0.86 | <.001 | 5.52 ± 1.56 | .003 |
谷丙转氨酶,单位/升 | 49.5 ± 82.9 | 33.4 ± 23.6 | .367 | 14.0 ± 5.4 | .002 |
乳酸,mmol/L | 2.6 ± 1.2 | 2.7 ± 1.1 | .972 | 3.1 ± 1.2 | .638 |
测量. | 住院基线(a)(n=62). | 住院患者(F75/F100治疗2周后)(b)(n=54). | 威尔科克森P(P)数值(a vs b). | 后续门诊患者(RUTF治疗4-10周后)(c)(n=14). | 威尔科克森P(P)数值(b vs c). |
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人体测量数据(n=75) |
W/H z(非水肿) | −4.2 ± 1.4 | −2.6±1.9 | .012 | −1.6 ± 1.9 | .002 |
体重z评分(非水肿) | −4.8 ± 1.5 | −3.6 ± 1.8 | .040 | −2.5 ± 1.5 | .001 |
长度z分数 | −3.2 ± 1.5 | 不适用 | 不适用 | 不适用 | 不适用 |
脂肪酸代谢产物 |
NEFA,mmol/L | 0.56 ± 0.41 | 0.34 ± 0.24 | .0037 | 0.26 ± 0.21 | .778 |
总酮,μmol/L | 528 ± 774 | 153 ± 341 | .0016 | 65 ± 93 | .975 |
激素 |
胰岛素,μIU/mL | 2.28 ± 2.78 | 3.59 ± 3.70 | .031 | 5.44 ± 5.51 | .683 |
IGF-1,纳克/毫升 | 10.39 ± 13.51 | 27.57 ± 23.73 | <.0001 | 61.00±49.96 | .019 |
瘦素,pg/mL | 248.87 ± 321.48 | 744.80±1188.10 | .0001 | 1860.31 ± 4057.11 | .221 |
生长激素(ng/mL) | 11.35 ± 9.41 | 9.02 ± 9.86 | .025 | 3.74 ± 4.44 | .300 |
皮质醇,μg/dL | 48.03 ± 17.49 | 38.94 ± 20.31 | .002 | 22.00 ± 20.02 | .221 |
Ghrelin,微克/毫升 | 3920 ± 2183 | 2608 ± 1987 | <.0001 | 1499 ± 1000 | .036 |
GLP-1,微微克/毫升 | 104.47 ± 86.82 | 97.20 ± 103.43 | .554 | 26.31 ± 16.27 | .011 |
PYY,微克/毫升 | 1200.0 ± 686.8 | 978.9 ± 505.2 | .126 | 376.9 ± 175.1 | .001 |
脂肪细胞因子 |
脂联素总量,ng/mL | 14 002 ± 7596 | 19 259 ± 8953 | <0.0001 | 14 664 ± 3860 | .397 |
HMW脂联素,ng/mL | 8479 ± 5141 | 13 679 ± 8205 | <.0001 | 7385 ± 2928 | .013 |
MCP-1,微微克/毫升 | 917 ± 1209 | 1113 ± 938 | .002 | 654±267 | .198 |
PAI-1,微微克/毫升 | 208 816 ± 192325 | 159 168 ± 117446 | .181 | 207 601 ± 161433 | .683 |
炎症细胞因子 |
GM-CSF,微微克/毫升 | 11.2 ± 39.7 | 4.3 ± 12.3 | .011 | 11.8 ± 33.3 | .660 |
干扰素-γpg/mL | 12.7 ± 30.6 | 14.1 ± 17.3 | .213 | 5.9 ± 4.3 | .048 |
IL-10,微微克/毫升 | 33.1 ± 38.8 | 67.9±180.1 | .902 | 11.5 ± 9.3 | .048 |
IL-12p70,微微克/毫升 | 10.5 ± 35.3 | 41.7 ± 203.4 | .442 | 3.1 ± 2.6 | .221 |
IL-1β,pg/mL | 1.4 ± 5.0 | 0.9 ± 1.6 | .125 | 1.6 ± 4.3 | .594 |
白细胞介素2,pg/mL | 4.7 ± 9.0 | 1.9 ± 1.6 | .148 | 3.1 ± 3.7 | .084 |
IL-6,微微克/毫升 | 43.9 ± 151.5 | 7.0 ± 16.7 | .003 | 4.9 ± 6.8 | .331 |
IL-8,微微克/毫升 | 133.1 ± 419.6 | 39.5 ± 27.0 | .208 | 45.6 ± 72.9 | .272 |
肿瘤坏死因子-α,pg/mL | 38.8 ± 56.7 | 32.9 ± 27.9 | .985 | 46.7±66.8 | .683 |
氨基酸 |
摩尔总和,μmol/L | 1200±323 | 1927 ± 518 | <.0001 | 1820 ± 345 | .433 |
甘氨酸,μmol/L | 237 ± 85 | 306 ± 88 | <.0001 | 288 ± 44 | .925 |
丙氨酸,μmol/L | 200 ± 112 | 416±181 | <.0001 | 372 ± 112 | .140 |
丝氨酸,μmol/L | 109 ± 38 | 151 ± 47 | <.0001 | 123 ± 22 | .140 |
脯氨酸,μmol/L | 153 ± 57 | 284 ± 134 | <.0001 | 180 ± 62 | .026 |
缬氨酸,μmol/L | 82 ± 44 | 148 ± 67 | <.0001 | 151 ± 47 | .875 |
亮氨酸/异亮氨酸,μmol/L | 73 ± 36 | 128 ± 48 | <0.0001 | 140 ± 46 | .975 |
蛋氨酸,μmol/L | 16 ± 7 | 24 ± 11 | <.0001 | 22 ± 8 | .470 |
组氨酸,μmol/L | 27 ± 29 | 51 ± 18 | .795 | 53±12 | .198 |
苯丙氨酸,μmol/L | 52 ± 34 | 54 ± 17 | .820 | 59 ± 20 | .975 |
酪氨酸,μmol/L | 25 ± 18 | 51 ± 33 | <.0001 | 62 ± 30 | .177 |
天冬氨酸,μmol/L | 37 ± 19 | 51 ± 33 | <.0001 | 91 ± 25 | .002 |
谷氨酸,μmol/L | 96 ± 42 | 149±55 | <.0001 | 141 ± 30 | .300 |
鸟氨酸,μmol/L | 27 ± 14 | 46 ± 22 | <.0001 | 59 ± 22 | .140 |
瓜氨酸,μmol/L | 8 ± 5 | 19 ± 11 | <.0001 | 25 ± 8 | .124 |
精氨酸,μmol/L | 28 ± 13 | 49±22 | <.0001 | 48 ± 17 | .638 |
其他 |
葡萄糖,mg/dL | 83 ± 28 | 77 ± 14 | .069 | 78 ± 18 | .615 |
CRP(毫克/升) | 36.3 ± 46.4 | 10.1 ± 24.0 | <.0001 | 5.5 ± 7.0 | .783 |
白蛋白,g/dL | 2.0 ± 0.8 | 2.5 ± 0.8 | <.0001 | 3.2 ± 0.5 | .004美元 |
甘油三酯,mg/dL | 137 ± 77 | 127±66 | .844 | 99 ± 56 | .01 |
BUN,mg/dL | 7.7 ± 6.7 | 9.3 ± 6.7 | .821 | 8.2 ± 3.8 | .306 |
肌酐,mg/dL | 0.28 ± 0.18 | 0.34 ± 0.39 | .066 | 0.25±0.07 | .209 |
磷 | 3.23 ± 1.11 | 4.47 ± 0.86 | <.001 | 5.52 ± 1.56 | .003 |
谷丙转氨酶,单位/升 | 49.5 ± 82.9 | 33.4 ± 23.6 | .367 | 14.0 ± 5.4 | .002 |
乳酸,mmol/L | 2.6 ± 1.2 | 2.7 ± 1.1 | .972 | 3.1 ± 1.2 | .638 |
测量. | 住院基线(a)(n=62). | 住院患者(F75/F100治疗2周后)(b)(n=54). | 威尔科克森P(P)数值(a vs b). | 后续门诊患者(RUTF治疗4-10周后)(c)(n=14). | 威尔科克森P(P)数值(b vs c). |
---|
人体测量数据(n=75) |
W/H z(非水肿) | −4.2 ± 1.4 | −2.6±1.9 | .012 | −1.6 ± 1.9 | .002 |
体重z评分(非水肿) | −4.8 ± 1.5 | −3.6 ± 1.8 | .040 | −2.5 ± 1.5 | .001 |
长度z分数 | −3.2 ± 1.5 | 不适用 | 不适用 | 不适用 | 不适用 |
脂肪酸代谢产物 |
NEFAs(毫摩尔/升) | 0.56 ± 0.41 | 0.34 ± 0.24 | .0037 | 0.26 ± 0.21 | .778 |
总酮,μmol/L | 528 ± 774 | 153 ± 341 | .0016 | 65 ± 93 | .975 |
激素 |
胰岛素,μIU/mL | 2.28 ± 2.78 | 3.59 ± 3.70 | .031 | 5.44 ± 5.51 | .683 |
IGF-1,纳克/毫升 | 10.39 ± 13.51 | 27.57 ± 23.73 | <.0001 | 61.00 ± 49.96 | .019 |
瘦素,pg/mL | 248.87 ± 321.48 | 744.80±1188.10 | .0001 | 1860.31 ± 4057.11 | .221 |
生长激素(ng/mL) | 11.35 ± 9.41 | 9.02 ± 9.86 | .025 | 3.74 ± 4.44 | .300 |
皮质醇,μg/dL | 48.03 ± 17.49 | 38.94 ± 20.31 | .002 | 22.00 ± 20.02 | .221 |
Ghrelin,微克/毫升 | 3920 ± 2183 | 2608 ± 1987 | <.0001 | 1499 ± 1000 | .036 |
GLP-1,pg/mL | 104.47 ± 86.82 | 97.20 ± 103.43 | .554 | 26.31 ± 16.27 | .011 |
PYY,微克/毫升 | 1200.0 ± 686.8 | 978.9 ± 505.2 | .126 | 376.9 ± 175.1 | .001 |
脂肪细胞因子 |
总脂联素,ng/mL | 14 002 ± 7596 | 19 259 ± 8953 | <0.0001 | 14 664 ± 3860 | .397 |
HMW脂联素,ng/mL | 8479 ± 5141 | 13 679 ± 8205 | <.0001 | 7385 ± 2928 | .013 |
MCP-1,微微克/毫升 | 917 ± 1209 | 1113 ± 938 | .002 | 654 ± 267 | .198 |
PAI-1,微微克/毫升 | 208 816 ± 192325 | 159 168 ± 117446 | .181 | 207 601 ± 161433 | .683 |
炎症细胞因子 |
GM-CSF,pg/mL | 11.2 ± 39.7 | 4.3 ± 12.3 | 2011年 | 11.8 ± 33.3 | .660 |
干扰素-γpg/mL | 12.7 ± 30.6 | 14.1 ± 17.3 | .213 | 5.9 ± 4.3 | .048 |
IL-10,微微克/毫升 | 33.1 ± 38.8 | 67.9 ± 180.1 | .902 | 11.5 ± 9.3 | .048 |
IL-12p70,微微克/毫升 | 10.5 ± 35.3 | 41.7 ± 203.4 | .442 | 3.1 ± 2.6 | .221 |
IL-1β,pg/mL | 1.4 ± 5.0 | 0.9 ± 1.6 | .125 | 1.6 ± 4.3 | .594 |
IL-2,微微克/毫升 | 4.7 ± 9.0 | 1.9 ± 1.6 | .148 | 3.1 ± 3.7 | .084 |
IL-6,微微克/毫升 | 43.9 ± 151.5 | 7.0 ± 16.7 | .003 | 4.9 ± 6.8 | .331 |
白细胞介素-8,pg/mL | 133.1 ± 419.6 | 39.5 ± 27.0 | .208 | 45.6 ± 72.9 | .272 |
肿瘤坏死因子-α,pg/mL | 38.8 ± 56.7 | 32.9 ± 27.9 | .985 | 46.7 ± 66.8 | .683 |
氨基酸 |
摩尔总和,μmol/L | 1200±323 | 1927 ± 518 | <.0001 | 1820 ± 345 | .433 |
甘氨酸,μmol/L | 237 ± 85 | 306 ± 88 | <.0001 | 288 ± 44 | .925 |
丙氨酸,μmol/L | 200 ± 112 | 416 ± 181 | <.0001 | 372 ± 112 | .140 |
丝氨酸,μmol/L | 109 ± 38 | 151 ± 47 | <.0001 | 123 ± 22 | .140 |
脯氨酸,μmol/L | 153 ± 57 | 284±134 | <.0001 | 180 ± 62 | .026 |
缬氨酸,μmol/L | 82 ± 44 | 148 ± 67 | <.0001 | 151 ± 47 | .875 |
亮氨酸/异亮氨酸,μmol/L | 73 ± 36 | 128 ± 48 | <0.0001 | 140 ± 46 | .975 |
蛋氨酸,μmol/L | 16 ± 7 | 24 ± 11 | <.0001 | 22 ± 8 | .470 |
组氨酸,μmol/L | 27 ± 29 | 51 ± 18 | .795 | 53 ± 12 | .198 |
苯丙氨酸,μmol/L | 52 ± 34 | 54 ± 17 | .820 | 59 ± 20 | .975 |
酪氨酸,μmol/L | 25±18 | 51 ± 33 | <.0001 | 62±30 | .177 |
天冬氨酸,μmol/L | 37 ± 19 | 51 ± 33 | <.0001 | 91 ± 25 | .002 |
谷氨酸,μmol/L | 96 ± 42 | 149 ± 55 | <.0001 | 141 ± 30 | .300 |
鸟氨酸,μmol/L | 27 ± 14 | 46 ± 22 | <.0001 | 59 ± 22 | .140 |
瓜氨酸,μmol/L | 8 ± 5 | 19 ± 11 | <.0001 | 25 ± 8 | .124 |
精氨酸,μmol/L | 28 ± 13 | 49 ± 22 | <.0001 | 48 ± 17 | .638 |
其他 |
葡萄糖,mg/dL | 83 ± 28 | 77 ± 14 | 0.069美元 | 78 ± 18 | .615 |
CRP,mg/L | 36.3 ± 46.4 | 10.1 ± 24.0 | <.0001 | 5.5 ± 7.0 | .783 |
白蛋白,g/dL | 2.0 ± 0.8 | 2.5 ± 0.8 | <.0001 | 3.2 ± 0.5 | .004 |
甘油三酯,mg/dL | 137 ± 77 | 127±66 | .844 | 99 ± 56 | .01 |
BUN,mg/dL | 7.7 ± 6.7 | 9.3 ± 6.7 | .821 | 8.2 ± 3.8 | .306 |
肌酐,mg/dL | 0.28 ± 0.18 | 0.34 ± 0.39 | .066 | 0.25 ± 0.07 | .209 |
磷 | 3.23 ± 1.11 | 4.47 ± 0.86 | <.001 | 5.52 ± 1.56 | .003 |
谷丙转氨酶,单位/升 | 49.5 ± 82.9 | 33.4 ± 23.6 | .367 | 14.0 ± 5.4 | .002 |
乳酸,mmol/L | 2.6 ± 1.2 | 2.7 ± 1.1 | .972 | 3.1 ± 1.2 | .638 |
测量. | 住院基线(a)(n=62). | 住院患者(F75/F100治疗2周后)(b)(n=54). | 威尔科克森P(P)数值(a vs b). | 后续门诊患者(RUTF治疗4-10周后)(c)(n=14). | 威尔科克森P(P)数值(b vs c). |
---|
人体测量数据(n=75) |
W/H z(非水肿) | −4.2 ± 1.4 | −2.6 ± 1.9 | .012 | −1.6 ± 1.9 | .002 |
体重z评分(非水肿) | −4.8 ± 1.5 | −3.6 ± 1.8 | .040 | −2.5 ± 1.5 | .001 |
长度z分数 | −3.2 ± 1.5 | 不适用 | 不适用 | 不适用 | 不适用 |
脂肪酸代谢产物 |
NEFAs(毫摩尔/升) | 0.56 ± 0.41 | 0.34 ± 0.24 | .0037 | 0.26 ± 0.21 | .778 |
总酮,μmol/L | 528 ± 774 | 153 ± 341 | .0016 | 65 ± 93 | .975 |
激素 |
胰岛素,μIU/mL | 2.28 ± 2.78 | 3.59 ± 3.70 | .031 | 5.44 ± 5.51 | .683 |
IGF-1,纳克/毫升 | 10.39 ± 13.51 | 27.57 ± 23.73 | <.0001 | 61.00±49.96 | .019 |
瘦素,pg/mL | 248.87 ± 321.48 | 744.80 ± 1188.10 | .0001 | 1860.31 ± 4057.11 | .221 |
生长激素(ng/mL) | 11.35 ± 9.41 | 9.02 ± 9.86 | .025 | 3.74 ± 4.44 | .300 |
皮质醇,μg/dL | 48.03 ± 17.49 | 38.94 ± 20.31 | .002 | 22.00 ± 20.02 | .221 |
Ghrelin,微克/毫升 | 3920 ± 2183 | 2608 ± 1987 | <0.0001 | 1499 ± 1000 | .036 |
GLP-1,pg/mL | 104.47 ± 86.82 | 97.20 ± 103.43 | .554 | 26.31 ± 16.27 | .011 |
PYY,微克/毫升 | 1200.0 ± 686.8 | 978.9 ± 505.2 | .126 | 376.9 ± 175.1 | .001 |
脂肪细胞因子 |
脂联素总量,ng/mL | 14 002 ± 7596 | 19 259 ± 8953 | <.0001 | 14 664 ± 3860 | .397 |
HMW脂联素,ng/mL | 8479 ± 5141 | 13 679 ± 8205 | <.0001 | 7385 ± 2928 | .013 |
MCP-1,微微克/毫升 | 917 ± 1209 | 1113 ± 938 | .002 | 654 ± 267 | .198 |
PAI-1,微微克/毫升 | 208 816 ± 192325 | 159 168 ± 117446 | .181 | 207 601±161433 | .683 |
炎症细胞因子 |
GM-CSF,pg/mL | 11.2 ± 39.7 | 4.3 ± 12.3 | .011 | 11.8 ± 33.3 | .660 |
干扰素-γpg/mL | 12.7 ± 30.6 | 14.1 ± 17.3 | .213 | 5.9 ± 4.3 | .048 |
IL-10,微微克/毫升 | 33.1 ± 38.8 | 67.9±180.1 | .902 | 11.5 ± 9.3 | .048 |
IL-12p70,微微克/毫升 | 10.5 ± 35.3 | 41.7 ± 203.4 | .442 | 3.1 ± 2.6 | .221 |
IL-1β,pg/mL | 1.4 ± 5.0 | 0.9 ± 1.6 | .125 | 1.6 ± 4.3 | .594 |
IL-2,微微克/毫升 | 4.7 ± 9.0 | 1.9 ± 1.6 | .148 | 3.1 ± 3.7 | .084 |
IL-6,pg/mL | 43.9 ± 151.5 | 7.0 ± 16.7 | .003 | 4.9 ± 6.8 | .331 |
IL-8,微微克/毫升 | 133.1 ± 419.6 | 39.5 ± 27.0 | .208 | 45.6 ± 72.9 | .272 |
肿瘤坏死因子-α,pg/mL | 38.8 ± 56.7 | 32.9 ± 27.9 | .985 | 46.7±66.8 | .683 |
氨基酸 |
摩尔总和,μmol/L | 1200 ± 323 | 1927 ± 518 | <.0001 | 1820 ± 345 | .433 |
甘氨酸,μmol/L | 237 ± 85 | 306 ± 88 | <.0001 | 288 ± 44 | .925 |
丙氨酸,μmol/L | 200 ± 112 | 416 ± 181 | <.0001 | 372 ± 112 | .140 |
丝氨酸,μmol/L | 109 ± 38 | 151±47 | <.0001 | 123 ± 22 | .140 |
脯氨酸,μmol/L | 153 ± 57 | 284 ± 134 | <.0001 | 180 ± 62 | .026 |
缬氨酸,μmol/L | 82 ± 44 | 148 ± 67 | <.0001 | 151 ± 47 | .875 |
亮氨酸/异亮氨酸,μmol/L | 73 ± 36 | 128 ± 48 | <.0001 | 140 ± 46 | .975 |
蛋氨酸,μmol/L | 16 ± 7 | 24 ± 11 | <.0001 | 22 ± 8 | .470 |
组氨酸,μmol/L | 27 ± 29 | 51 ± 18 | .795 | 53 ± 12 | .198 |
苯丙氨酸,μmol/L | 52 ± 34 | 54 ± 17 | .820 | 59±20 | .975 |
酪氨酸,μmol/L | 25±18 | 51 ± 33 | <.0001 | 62 ± 30 | .177 |
天冬氨酸,μmol/L | 37 ± 19 | 51 ± 33 | <.0001 | 91 ± 25 | .002 |
谷氨酸,μmol/L | 96 ± 42 | 149±55 | <.0001 | 141 ± 30 | .300 |
鸟氨酸,μmol/L | 27 ± 14 | 46 ± 22 | <.0001 | 59 ± 22 | .140 |
瓜氨酸,μmol/L | 8 ± 5 | 19 ± 11 | <.0001 | 25 ± 8 | .124 |
精氨酸,μmol/L | 28 ± 13 | 49 ± 22 | <.0001 | 48 ± 17 | .638 |
其他 |
葡萄糖,mg/dL | 83 ± 28 | 77 ± 14 | 0.069美元 | 78 ± 18 | .615 |
CRP(毫克/升) | 36.3 ± 46.4 | 10.1 ± 24.0 | <.0001 | 5.5 ± 7.0 | .783 |
白蛋白,g/dL | 2.0 ± 0.8 | 2.5 ± 0.8 | <.0001 | 3.2 ± 0.5 | .004美元 |
甘油三酯,mg/dL | 137 ± 77 | 127 ± 66 | .844 | 99 ± 56 | .01 |
BUN,mg/dL | 7.7 ± 6.7 | 9.3 ± 6.7 | .821 | 8.2 ± 3.8 | .306 |
肌酐,mg/dL | 0.28 ± 0.18 | 0.34 ± 0.39 | .066 | 0.25 ± 0.07 | .209 |
磷 | 3.23 ± 1.11 | 4.47 ± 0.86 | <.001 | 5.52 ± 1.56 | .003 |
ALT,单位:升/升 | 49.5 ± 82.9 | 33.4 ± 23.6 | .367 | 14.0 ± 5.4 | .002 |
乳酸,mmol/L | 2.6 ± 1.2 | 2.7 ± 1.1 | .972 | 3.1 ± 1.2 | .638 |
对住院婴儿配方奶粉喂养的反应
使用F75和/或F100住院治疗2周后,非水肿患者的平均W/H z从−4.2增加到−2.6(P(P)= .012) (补充图1). 传统临床化学和靶向代谢组学分析的大量代谢物发生了显著变化(表2,补充表1、和图2). 磷和白蛋白水平上升,脂肪酸代谢物(包括非酯化脂肪酸(NEFAs)和总酮)下降;大多数血清氨基酸显著增加。住院治疗期间,脂肪酸氧化产物中的大多数偶数酰基肉碱减少,而支链氨基酸氧化产物C3酰基(丙酰基)肉碱增加。
图2。
与基线相比代谢产物水平的百分比变化。这些值表示基线时62名住院患者、2周配方奶喂养后54名住院患者和4–10周RUTF后14名门诊患者的平均值。脂联素是指总脂联素;HMW脂联素也有类似的趋势。AA,氨基酸;HGH,人类GH。
非靶向代谢组学(补充表2)经证实,在住院治疗期间,几种氨基酸(丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和鸟氨酸)以及苏氨酸、半胱氨酸、色氨酸(由2-氨基丁酸和N-甲基丙氨酸组成的同分异构体)和多胺(腐胺)的含量增加。α-和β-生育酚的水平也有所上升。与总酮和NEFA的目标数据一致,住院治疗降低了β-羟基丁酸和三种NEFA物种(肉豆蔻酸、棕榈油酸和油酸)。乙醇胺含量下降也表明脂肪分解减少。一些次要糖和糖醇随着喂食而下降,包括醛戊糖和两种环状多元醇,1,5-脱水葡萄糖醇和肌醇。
在配方奶喂养期间,胰岛素水平上升了50%,而瘦素和IGF-I水平上升了近3倍。GH下降21%(P(P)=0.025),而ghrelin下降了35%(P(P)< .001). 皮质醇水平也有所下降(-20%,P(P)=0.002),但血糖、肌酐、GLP-1或PYY无明显变化。总脂联素和高分子量脂联素分别增加37%和61%。除干扰素-γ、IL-10和IL-12p70外,所有炎症细胞因子均呈下降趋势;然而,只有GM-CSF和IL-6显著降低。炎性细胞因子和CRP水平与HIV或疟疾阳性无关,在治疗期间有所下降。
对RUTF门诊喂食的回应
14名患者从住院治疗到门诊治疗进行了随访(表2,补充表1和2,以及图2)显示W/H z、白蛋白和磷的逐渐增加。相反,ALT下降了57%。脂肪酸代谢标记物如NEFAs、总酮和大多数酰基肉碱水平没有进一步变化。大多数血清氨基酸也趋于稳定。
门诊患者体重增加伴随着瘦素和IGF-I水平的进一步加倍。这与GH下降50%无关,但ghrelin、PYY和GLP-1水平下降更大且具有统计学意义。胰岛素水平增加了50%,而脂联素(总量和HMW)水平略有下降。CRP和皮质醇等炎症标记物呈下降趋势,但无统计学意义。
从入院到完成门诊治疗的14名儿童的基线人体测量值与初始组的其余儿童相比具有可比性,但水肿发生率较低(14人中有2人,61人中有39人)。在研究最后阶段的14名随访患者和仅在住院阶段研究的其他40名患者之间,基线或随访生物标记物水平没有显著差异。
住院治疗期间死亡率的预测因素
HIV血清阳性儿童的死亡率(33.3%)高于血清阴性儿童(5.4%)(比值比8.82)。年龄、疟疾状态和水肿与死亡率增加无关。在非水肿住院患者中,入院时死亡率的人体测量危险因素为低W/H z(P(P)=0.0221),低权重z评分(P(P)=.0141),且MUAC低(P(P)=0.016)。
在整个队列中(水肿和非水肿患者),基线时与随后死亡率相关的生化因素是低瘦素血症(P(P)= .0002) (图3),低水平的HMW脂联素(P(P)=0.0149),且PYY水平较高(P(P)=0.0087),IL-2(P(P)=0.0004),IL-6(P(P)=0.004)和TNF-α(P(P)= .0198). 死亡率与其他基线指标(包括总酮、NEFAs、磷、白蛋白、肌酐、皮质醇、CRP或IGF-I)无差异。在仅对水肿患者的进一步分析中,低瘦素血症仍是死亡率的重要预测因素(P(P)= .0169). 死亡者的瘦素最高值为35 pg/mL。在存活者中,54人中只有9人(16.6%)的瘦素水平为35 pg/mL或更低。瘦素水平为35 pg/mL或更低的9名存活患者与9名死亡患者在年龄、性别、W/H z、水肿状态、HIV状态或生化状态方面没有显著差异。
图3。
住院期间存活或死亡儿童的基线(预处理)瘦素水平。水平条代表平均值±SEM。
多元logistic回归分析(表3)控制HIV状态和入院W/H z表明,基线低瘦素血症仍然是死亡率的重要预测因素(P(P)= .035). 结合入院W/H z、HIV和基线瘦素的模型似乎可以解释67%的死亡率变化(调整后的R2= 0.67).
测量. | 或. | P(P)价值. | 95%置信区间. |
---|
体重/身高z评分 | 0.546 | .214 | 0.211–1.417 |
HIV状态 | 116.845 | .022 | 2.005–6809.128 |
瘦素 | 0.906 | .035 | 0.827–0.993 |
HMW脂联素 | 1 | .184 | 0.999–1.001 |
测量. | 或. | P(P)价值. | 95%置信区间. |
---|
体重/身高z评分 | 0.546 | .214 | 0.211–1.417 |
艾滋病毒状况 | 116.845 | .022 | 2.005–6809.128 |
瘦素 | 0.906 | .035 | 0.827–0.993 |
HMW脂联素 | 1 | .184 | 0.999–1.001 |
测量. | 或. | P(P)价值. | 95%置信区间. |
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体重/身高z评分 | 0.546 | .214 | 0.211–1.417 |
HIV状态 | 116.845 | .022 | 2.005–6809.128 |
瘦素 | 0.906 | .035 | 0.827–0.993 |
HMW脂联素 | 1 | .184 | 0.999–1.001 |
测量. | 或. | P(P)价值. | 95%置信区间. |
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体重/身高z评分 | 0.546 | .214 | 0.211–1.417 |
HIV状态 | 116.845 | .022 | 2005年2月至2008年9月28日 |
瘦素 | 0.906 | .035 | 0.827–0.993 |
HMW脂联素 | 1 | .184 | 0.999–1.001 |
讨论
尽管治疗方法有所改进,但严重急性儿童营养不良的发病机制仍存在根本性问题。在本研究中,我们使用了靶向和非靶向代谢组学分析,以提供营养康复之前和期间严重营养不良婴儿和儿童的全面激素和代谢概况。然后我们评估了基线激素和代谢因子与随后死亡率之间的关系。我们的分析表明,脂肪酸代谢在儿童急性营养不良的适应中起着重要作用,低水平的脂肪组织激素瘦素与治疗期间的死亡率相关,并可能预测死亡率。
无论HIV或水肿状态如何,本研究中营养不良的儿童都会出现与低蛋白血症和低氨基酸血症相关的脂肪和蛋白质耗竭。血糖和乳酸水平正常,但游离脂肪酸、酮类和偶数酰基肉碱显著升高。这些发现与更多关于消瘦和长期禁食的有限研究一致(14,15,21)表明脂质储存的水解和脂肪酸的氧化是儿童严重急性营养不良代谢反应的关键组成部分。
严重营养不良患者低蛋白血症和低氨基酸血症的病因复杂;以前的调查(16–18,20,22,23)提示低蛋白血症是由于蛋白质摄入不足、胃肠道(GI)吸收不良、白蛋白分解代谢以及水肿患者白蛋白合成减少所致。有趣的是,营养不良儿童,尤其是水肿儿童的肌肉蛋白周转和亮氨酸氧化受到抑制(17,20,22,23). 这可能是我们研究队列中出现低氨基酸血症和低水平C3酰肉碱的原因。非水肿性营养不良和感染患者的蛋白水解率较高(17,20,22,23). 肌肉释放的氨基酸和脂肪释放的甘油是肝肾葡萄糖生成的底物,而脂肪酸氧化提供的能量维持了糖异生和心肺功能。我们研究参与者的血清乳酸水平没有升高,这与在严重营养不良状态下优先使用脂肪酸作为能量来源是一致的。
营养不良患者的脂肪酸来源于脂肪甘油三酯的脂肪分解。瘦素水平与白色脂肪质量相关,在我们的队列中基线水平较低,但在患者之间有所不同;这反映了先前存在的白色脂肪储备的可变性。基线胰岛素和IGF-I也较低,而GH、皮质醇和ghrelin较高。高GH水平,由高GH血症和缺乏IGF-I反馈所致(30,31)通过肝脏糖异生促进脂肪分解和维持血糖(32); 低胰岛素血症和高皮质醇血症促进了这些作用。GH的脂解和糖异生作用与IGF-I无关(33); 因此,营养不良将GH作用导向脂肪分解代谢和葡萄糖生成,而远离依赖能量和IGF-I的线性生长。
喂食配方奶粉2周后,婴儿的分解代谢状态发生逆转,瘦素、胰岛素和IGF-I水平升高,GH和皮质醇水平降低。这些激素的变化与游离脂肪酸、酮类和偶数酰基肉碱的急剧减少有关,这些脂肪酸是由脂肪酸氧化产生的。肌醇和乙醇胺的减少也表明复合脂质的周转降低。白蛋白和大多数氨基酸的水平急剧上升,C3酰基肉碱的水平也有所上升。肉碱酯C18:2和C20:4也有所增加,它们是必需亚油酸和花生四烯酸脂肪酸的衍生物,以及一些中链酰基肉碱物种,如C5:1和C8:1,这可能反映了其前体脂肪酸在乳基配方奶粉中的高浓度。
脂肪酸氧化产物偶数酰基肉碱与支链氨基酸和蛋氨酸氧化生成的丙酰肉碱(C3)之间的反向关系表明,治疗后底物使用发生了显著变化。在治疗之前,能量主要通过脂肪酸的氧化来提供。在营养恢复过程中,膳食蛋白质的增加允许氨基酸氧化;因此,脂肪酸的氧化被抑制,促进脂肪沉积和体重增加。在使用RUTF进行门诊治疗期间,营养物质的可用性持续增加,胰岛素和IGF-I逐渐增加,皮质醇降低,限制蛋白质分解代谢,并允许肌肉蛋白质增加。
胃肠激素在营养不良发病机制中的作用尚不清楚。GLP-1是小肠对营养物质的反应而释放出来的;它刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌,减缓胃排空,并抑制食物摄入。PYY由肠内分泌细胞分泌,以响应腔内营养物质,尤其是脂肪。其功能包括抑制胃排空和诱导饱腹感(34). 考虑到它们的厌食效应,我们假设营养不良婴儿的GLP-1和PYY水平在基线时较低,并且会随着治疗而升高。出乎意料的是,基线时GLP-1和PYY的水平显著高于正常婴儿和儿童(26–29)在RUTF门诊治疗期间急剧下降。可以想象,胃肠激素水平的升高有助于减少胃排空,从而增强营养吸收。这一假设与青少年神经性厌食症的研究结果一致,他们的PYY水平很高(35)以及肥胖青少年和成年人,他们的PYY水平较低(36). 危重患者中GLP-1和PYY也升高(37,38)原因不明。这是否解释了我们研究参与者基线时GLP-1和PYY水平高的原因尚不清楚,但尽管部分临床康复,但在住院期间激素水平并未显著下降。
严重急性营养不良婴儿的死亡率仍然很高。增加死亡风险的因素包括艾滋病毒、并存感染和热量缺乏的严重程度(1–4). 在我们的研究中,年龄、疟疾和水肿与死亡率增加无关。然而,入院时某些激素和细胞因子的水平预测了住院期间的死亡率;其中包括瘦素、HMW脂联素、PYY、IL-2、IL-6和TNF。
其中,瘦素特别有趣,因为它反映了白色脂肪组织(尤其是sc)储备的充足性。瘦素水平最低的患者死亡风险最高:在控制HIV状态和入院W/H z的多变量分析中,基线瘦素预测水肿和非水肿患者的死亡率。与瘦素相比,基线NEFAs和酮类均不能预测死亡率。我们推测,白脂肪组织储量有限的低瘦素儿童能够生成和氧化游离脂肪酸,但在持续的压力下会耗尽其脂肪储备。据推测,白色脂肪储备的耗尽会限制儿童在疾病过程中维持能量生产的能力;这会增加孩子的死亡风险。另外,低瘦素血症可能通过影响葡萄糖和能量稳态而降低生存能力(39–41)或免疫能力(42,43). 在这两种情况下,瘦素水平可能被证明在临床上有用,因为包括W/H z在内的其他死亡风险标志物在出现水肿时很难解释。
我们的研究有几个局限性。血液样本不是在禁食条件下或在精确的时间间隔内采集的;我们认为在有低血糖和代谢失代偿风险的危重患者中禁食是不合理的。队列规模相对较小。研究住院部分的随访损失仅为最初招募的75人的16%,不太可能对我们的结果产生偏见。然而,在门诊部管理的19名患者中,26%的患者失去了随访。发展中国家许多营养不良诊所的辍学率相当,这对高危儿童及其保健提供者构成了重大挑战。
最后,考虑到可用的临床资源和缺乏尸检,我们无法确定我们队列中的死亡原因。除了能量消耗外,还可能出现败血症和其他感染性并发症以及再喂养综合征。再喂养综合征(44)通常与开始营养补充剂后不久血清磷(有时还包括钾和镁)急剧下降有关;世卫组织的配方奶粉和喂养方案旨在将低磷血症和再喂养综合征的风险降至最低。在我们的研究中,血清磷在基线时相对较低,但在治疗期间存活患者的血清磷显著升高。此外,基线磷水平与死亡率无关。然而,我们没有在死亡时测量血清磷(或任何其他激素或代谢物);磷、钾或镁水平的下降可能导致部分患者死亡。
我们的研究结果为儿童营养不良的发病机制提供了新的见解。瘦素作为预测水肿和非水肿患者死亡率的生物标记物的识别可能具有治疗意义,并可能允许针对高危患者进行更积极的营养管理和支持。
致谢
本报告中表达的观点是作者的观点,并不一定反映百事可乐公司的立场或政策。我们感谢Mehmood Khan博士为项目的构思和初步开发做出的贡献。
作者的贡献包括:S.B.对研究进行概念化和设计,协调数据收集,协助数据分析,起草初稿,并批准提交的最终稿;M.F.对研究进行了概念化和设计,协助数据分析,审查和修订了手稿,并批准了提交的最终手稿;A.M.监督数据收集,协助数据分析,并批准提交的最终稿;C.H.进行了数据分析,并批准了提交的最终手稿;R.S.和J.B.分别进行了酰肉碱和非靶向代谢分析,并批准了提交的最终稿;M.M.进行了激素和细胞因子分析,并批准了提交的最终手稿;T.K.协助数据收集并批准提交的最终手稿;E.K.协助数据收集并批准提交的最终手稿;R.S.进行了氨基酸分析,并批准了提交的最终手稿;J.B.协助现场协调,批准提交的最终稿;J.V.S.P.协助数据分析,并批准提交的最终手稿;和C.N.协助进行代谢分析和数据分析,并批准了提交的最终稿。
其他转载请求包括:Sarah Bartz,科罗拉多州儿童医院儿科内分泌科,地址:13123 East 16th Avenue,B-265,Aurora,CO 80045。电子邮件:sarah.bartz@childrenscolorado.org; 或Aaloke Mody,宾夕法尼亚大学医院内科住院医师,宾夕法尼亚州费城云杉街3400号,邮编:19104。电子邮件:aalokemody@gmail.com.
这项工作得到了基因泰克基金会、百事可乐公司和杜克全球健康研究所(S.B.、M.F.和A.M.)的资助。J.A.B.获得美国国立卫生研究院奖P30AI64518、U01AI067854、D43CA153722和D43TW06732以及卫生资源和服务管理奖T84HA21123的支持。C.B.N.和Stedman代谢组学中心由国家卫生研究院拨款DK58398支持。
披露摘要:J.S.P.是百事可乐公司(PepsiCo Inc.)的员工。其他作者无需披露任何信息。
缩写
中高音
CRP公司
GI公司
GLP-1型
GM-CSF公司
HMW公司
多路复用器
NEFA公司
年
俄罗斯联邦铁路公司
世界卫生组织
宽/高z
工具书类
1 黑色
重新
,库森斯
秒
,约翰逊
HL公司
等.
2008年全球、区域和国家儿童死亡原因的系统分析
.柳叶刀
.2010
;375
(9730
):1969
–1987
. 2 黑色
重新
,艾伦
左侧
,布托
南非
等.
孕产妇和儿童营养不良:全球和区域接触和健康后果
.柳叶刀
.2008
;371
(9608
):243
–260
. 三。 洛扎诺
R(右)
,莫森
N个
,工头
K(K)
等.
1990年和2010年20个年龄组235种死因的全球和区域死亡率:2010年全球疾病负担研究的系统分析
.柳叶刀
.2012
;380
(9859
):2095
–2128
. 4 考尔菲尔德
LE公司
,德奥尼斯
M(M)
,布洛斯纳
M(M)
,黑色
重新
.
营养不良是与腹泻、肺炎、疟疾和麻疹相关的儿童死亡的潜在原因
.美国临床营养学杂志
.2004
;80
(1
):193
–198
. 5 琼斯
克
,斯特基特
RW公司
,黑色
重新
,布塔
南非
,莫里斯
不锈钢
,
贝拉吉奥儿童生存研究小组
.今年我们能防止多少儿童死亡?
柳叶刀
.2003
;362
(9377
):65
–71
. 6世界卫生组织
.母乳喂养对欠发达国家因传染病导致的婴儿和儿童死亡率的影响:一项综合分析。世卫组织母乳喂养在预防婴儿死亡方面的作用合作研究小组
.柳叶刀
.2000
;355
(9202
):451
–455
. 7 棕色
千赫
,皮尔逊
JM公司
,里维拉
J型
,艾伦
左侧
.
补充锌对青春期前儿童生长和血清锌浓度的影响:一项随机对照试验的荟萃分析
.美国临床营养学杂志
.2002
;75
(6
):1062
–1071
. 8 布塔
南非
,艾哈迈德
T型
,黑色
重新
等.
什么有效?母婴营养不良和生存干预
.柳叶刀
.2008
;371
(9610
):417
–440
. 9 奇利贝托
妈妈
,桑迪奇
小时
,恩德卡
百万焦耳
等.
家庭疗法、即用治疗食品和标准疗法治疗营养不良马拉维儿童的比较:一项对照临床有效性试验
.美国临床营养学杂志
.2005
;81
(4
):864
–870
. 10 拉格罗内
L(左)
,科尔
秒
,Schondelmeyer先生
A类
,马莱塔
K(K)
,马纳里
百万焦耳
.
当地生产的现成补充食品是在手术环境中治疗中度急性营养不良的有效方法
.安·特罗普儿科医生
.2010
;30
(2
):103
–108
. 11 纳曼
Z
,马蒂尔斯基
D类
,恩德卡
M(M)
,马莱塔
K(K)
,马纳里
百万焦耳
.
马拉维儿童营养不良家庭治疗与现成治疗食品的大规模业务研究
.母子坚果
.2007
;三
(三
):206
–215
. 12 帕特尔
MP公司
,桑迪奇
HL公司
,恩德卡
百万焦耳
,布里安
A类
,阿索恩
P(P)
,马纳里
百万焦耳
.
马拉维有营养不良风险儿童的即食治疗食品补充喂养
.J健康胡桃
.2005
;23
(4
):351
–357
. 13 维多拉
CG公司
,阿代尔
L(左)
,秋季
C类
等.
母婴营养不良:对成人健康和人力资本的影响
.柳叶刀
.2008
;371
(9609
):340
–357
. 14 泰勒
HL公司
,钥匙
A类
.
适应热量限制
.科学类
.1950
;112
(2904
):215
–218
. 15 卡希尔
GF公司
年少者.
人类的饥饿
.N英格兰J医学
.1970
;282
(12
):668
–675
. 16 Waterlow公司
JC公司
,艾伦
通用航空公司
.
儿童蛋白质营养不良:过去十年的知识进展
.高级蛋白质化学
.1971
;25
以下为:117
–241
. 17 汤姆金斯
调幅
,加里克
PJ公司
,斯科菲尔德
西澳大利亚州
,Waterlow公司
JC公司
.
感染和营养不良对儿童蛋白质代谢的联合影响
.临床科学(伦敦)
.1983
;65
(三
):313
–324
. 18 伦恩
PG公司
,怀特黑德
RG公司
,胆小鬼
华盛顿州
.
通往夸西奥科尔的两条路?
Trans R Soc Trop Med Hyg公司
.1979
;73
(4
):438
–444
. 19 怀特黑德
RG公司
,伦恩
PG公司
.
蛋白质能量营养不良的内分泌
.Proc Nutr Soc公司
.1979
;38
(1
):69
–76
. 20 Jahoor公司
F类
,巴达洛
A类
,里德
M(M)
,福雷斯特
T型
.
儿童严重营养不良的蛋白质代谢
.Ann Trop儿科医生
.2008
;28
(2
):87
–101
. 21 巴达洛
平均值
,福雷斯特
T型
,里德
M(M)
,贾霍尔
F类
.
夸西奥科尔儿童与消瘦儿童的脂动力学差异
.美国临床营养学杂志
.2006
;83
(6
):1283
–1288
. 22 马纳里
百万焦耳
,雅拉斯基
韩国
,伯杰
R(右)
,艾布拉姆斯
电子技师
,雄鹿
加利福尼亚州
,Broadhead公司
RL公司
.
马拉维疟疾儿童急性感染期间全身亮氨酸动力学和急性期反应
.儿科研究
.2004
;55
(6
):940
–946
. 23 马纳里
百万焦耳
,布鲁斯特
博士
,Broadhead公司
RL公司
,克劳利牌手表
年少者
,弗杰尔德
CR公司
,雅拉斯基
韩国
.
水肿性营养不良和急性下呼吸道感染儿童的蛋白质代谢
.美国临床营养学杂志
.1997
;65
(4
):1005
–1010
. 24 巴舒
小时
.
严重急性营养不良儿童的门诊护理
.乌干达共和国卫生部
;乌干达坎帕拉
,2007
. 25 阿什沃思
A类
,卡纳姆
秒
,杰克逊
A类
,斯科菲尔德
C类
.
严重营养不良儿童住院治疗指南
.日内瓦
以下为:世界卫生组织
;2003
以下为:1
–48
. 26 费格洛娃
E类
,迪恩
克
,Conte-Auriol公司
F类
等.
Prader-Willi综合征中高ghreline血症先于肥胖
.临床内分泌与代谢杂志
.2008
;93
(7
):2800
–2805
. 27 希金斯
PB(聚丁二烯)
,费尔南德斯
年少者
,加维
重量
,格兰杰
WM公司
,高尔
文学士
.
非裔美国人和欧裔美国人儿童的肠岛轴和餐后胰岛素差异
.美国临床营养学杂志
.2008
;88
(5
):1277
–1283
. 28 洛梅尼克
日本
,梅尔吉佐
微软
,米切尔
SL公司
,摘要
毫升
,安德森
JW公司
.
富含碳水化合物、蛋白质和脂肪的膳食对青春期前儿童ghrelin和肽YY分泌的影响
.临床内分泌与代谢杂志
.2009
;94
(11
):4463
–4471
. 29 洛梅尼克
日本
,克莱西
JL公司
,安德森
JW公司
.
正常体重和超重儿童与膳食相关的ghrelin、肽YY和食欲变化
.肥胖(银泉)
.2008
;16
(三
):547
–552
. 30 维尔德休斯
JD公司
,鲍尔斯
塞浦路斯
.
生长激素(GH)分泌控制的性激素调节:GH和IGF-I双反馈抑制下的三肽整体调节
.内分泌
.2003
;22
(1
):25
–40
. 31 斯卡基
M(M)
,平切利
人工智能
,卡瓦尼尼
F类
.
神经内分泌控制生长激素分泌的营养状况:神经性厌食症模型
.前神经内分泌
.2003
;24
(三
):200
–224
. 32 李
RL公司
,冰霜
DP公司
,埃尔斯伯德
BL公司
,戈尔茨坦
JL公司
,棕色
微软
,赵
TJ公司
.
饥饿、ghrelin缺乏小鼠的严重低血糖是由糖异生减少引起的,并被乳酸或脂肪酸逆转
.生物化学杂志
.2012
;287
(22
):17942
–17950
. 33 维贾亚库玛
A类
,诺沃斯亚德利
R(右)
,吴
Y(Y)
,雅卡尔
秒
,勒罗伊斯
D类
.
生长激素对糖脂代谢的生物学效应
.生长激素IGF Res
.2010
;20
(1
):1
–7
. 34 德席尔瓦
A类
,布鲁姆
SR公司
.
肠道激素和食欲控制:关注PYY和GLP-1作为肥胖治疗靶点
.内脏肝脏
.2012
;6
(1
):10
–20
. 35 米斯拉
M(M)
,米勒
KK公司
,济
P(P)
等.
神经性厌食症少女体内肽YY水平升高
.临床内分泌与代谢杂志
.2006
;91
(三
):1027
–1033
. 36 巴特勒姆
RL公司
,科恩
妈妈
,埃利斯
性虐待
等.
肽YY3–36对肥胖受试者食物摄入的抑制作用
.N英格兰J医学
.2003
;349
(10
):941
–948
. 37 阮(Nguyen)
NQ公司
,弗雷泽
RJ公司
,查普曼
M(M)
等.
绝食和营养素刺激的血浆肽-YY水平在危重病中升高,并与喂养不耐受相关:一项观察性对照研究
.关键护理
.2006
;10
(6
):175兰特
. 38 迪恩
A类
,查普曼
百万焦耳
,弗雷泽
RJ公司
,霍洛维茨
M(M)
.
床旁评估:危重病患者的肠道作为内分泌器官
.关键护理
.2010
;14
(5
):228
. 39 巴斯金
DG公司
,Blevins公司
JE公司
,施瓦茨
兆瓦
.
大脑如何调节食物摄入和体重:瘦素的作用
.儿科内分泌代谢杂志
.2001
;14
(供应6
):1417
–1429
. 40 瑞穗(Mizuno)
TM(TM)
,克雷奥普洛斯
服务提供商
,卑尔根
HT(高温)
,罗伯茨
JL公司
,牧师
加利福尼亚州
,莫布斯
个人简历
.
禁食可降低ob/ob和db/db小鼠下丘脑原黑素皮质素mRNA的表达并[校正],但受瘦素刺激
.糖尿病
.1998
;47
(2
):294
–297
. 41 阿希玛
RS系列
,普拉巴卡拉
D类
,Mantzoros公司
C类
等.
瘦素在禁食神经内分泌反应中的作用
.自然
.1996
;382
(6588
):250
–252
. 42 普罗卡奇尼
C类
,吉里尔
E类
,马塔里斯
克
.
瘦素作为免疫调节剂
.Mol Aspects医学
.2012
;33
(1
):35
–45
. 43 索西洛
直流
,格里茨
弗吉尼亚州
,盛
J型
,Rathmell公司
JC公司
,马西弗
新泽西州
.
瘦素代谢许可T细胞活化,将营养和免疫联系起来
.免疫学杂志
.2014
;192
(1
):136
–144
. 44 富恩特韦利亚
J型
,内核
青年成就组织
.
再喂养综合征
.北美儿科诊所
.2009
;56
(5
):1201
–1210
.
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