紫外线（UV）照射可以被视为一把双刃剑：它不仅是导致皮肤相关疾病的关键环境因素，而且还可以用于皮肤疾病的光疗。可诱导血红素加氧酶-1（HO-1）对包括紫外线照射在内的各种刺激作出反应，对维持细胞内环境稳定至关重要。血红素氧化酶-2（HO-2）是血红素加氧酶家族的另一个成员，组成性表达。在这篇综述中，我们讨论了血红素加氧酶（HO），一种重要的速率调节酶，如何参与血红素分解代谢和细胞保护。系统发育分析表明，HO-1和HO-2在进化过程中可能存在功能分化。此外，HO-1依赖于免疫调节和抗氧化功能，参与疾病进展，尤其是皮肤病的发病机制，如白癜风和牛皮癣。为了进一步研究HO-1在疾病中的特殊作用，我们总结了HO酶系统及其相关信号通路的概况，如Nrf2和内质网关键信号通路，这两种通路均已知可调节HO-1的表达。此外，我们报道了HO-1的C末端截断，HO-1通常被视为信号分子。此外，一种新发现的HO-1替代剪接亚型不仅为我们提供了一个关于HO-1综合替代剪接的新视角，也为我们阐明HO-1转录物与氧化性疾病之间的关系提供了基础。总之，HO系统不仅参与血红素分解代谢，还参与与某些疾病发病相关的生物过程，尽管疾病进展的机制仍不清楚。进一步了解HO系统的作用及其与紫外线的关系有助于揭示HO相关的信号网络和许多疾病的发病机制。
1.简介
血红素加氧酶（HO）是一种重要的速率调节酶，广泛分布于哺乳动物组织中。HO系统可以将血红素降解为胆绿素（BV）、游离亚铁（Fe2+)和一氧化碳（CO）[1]。这些代谢产物参与包括氧化应激、炎症和细胞凋亡在内的生理过程。血红素加氧酶存在于两种亚型中，HO-1和HO-2（基因名称HMOX1型和HMOX2型). HO-1是一种可被多种环境刺激诱导的亚型，如紫外线辐射、重金属、脂多糖、热休克、生长因子、过氧化氢、佛波酯、一氧化氮、炎性细胞因子、内毒素、高氧和缺氧[2–5]。因此，人们普遍认为HO-1不仅是氧化应激标记物，而且还具有一些细胞保护特性。
对HO-1转录调控区的研究表明，存在与各种转录因子（如AP-1、AP-2、NF）结合的调控序列-κB、 ATF4、Nrf2、Jun B和HIF-1，这说明HO-1也可以维持细胞内环境稳定[6，7]。与HMOX1型，在HMOX2型如糖皮质激素反应元件（GRE）。的确，皮质酮或地塞米松治疗可以增加HMOX2的表达[8].
人HO-2是组成性表达的，在神经元群中的CO生成中起作用。在脑组织中，HO-2是对细胞氧化损伤和NO源的反应而诱导的，而缺氧可降低其表达[9]。HO-2也是通过BK的潜在氧气传感器钙哺乳动物细胞的通道活性与缺氧反应[10].
尽管HO-1在血红素分解代谢中起着众所周知的作用，但它参与了一些具有免疫调节和抗氧化特性的疾病进展，尤其是一些皮肤病，如白癜风和牛皮癣。
紫外线作为一种常见的皮肤环境因子，通过复杂的信号网络调节HO-1。在这篇综述中，我们探讨了UVA和HO-1之间的关系，重点关注Nrf2/Keap1-HO-1和Eif2α-HO-1信号通路是细胞抗氧化的重要途径[11–13]。我们通过引入HO-1和HO-2的转录物来阐明HO的功能。根据不同的细胞类型、组织、器官和物种，HO系统将生成各种可能实现不同功能的转录物。与HO-1不同，HO-2呈现几个转录本[14，15]。已经引入了一种截短型HO-1作为定位于原子核的信号传感器[16]。在之前的研究中，Bian等人发现了一种新的亚型14 可能与肿瘤生长有关的kDa HO-1型[17]。UVA照射后，皮肤成纤维细胞中HO-1高度诱导，角质形成细胞中的HO-1水平低得多[18，19]。此外，我们发现角质形成细胞中HO-2的沉默增加了HO-1，这也进一步增加了UVA介导的HaCaT细胞中HO-1的表达[20]。虽然HO系统在血红素分解代谢和维持细胞内环境稳定方面的重要功能已被很好地阐明，但关于HO系统对许多皮肤病和紫外线照射的多功能作用的最新研究结果值得详细回顾。进一步了解HO系统的作用有助于揭示许多疾病的发病机制。
2.血红素加氧酶系统
2.1. 血红素氧化酶系统在血红素分解代谢和氧化应激中的一般作用
血红素加氧酶（HO）是血红素分解代谢中重要的速率限制酶，广泛存在于哺乳动物组织中[21]。HO同工酶位于内质网（ER）[22]。这种酶可以将血红素降解为胆绿素（BV）、游离亚铁（Fe2+)和一氧化碳（CO）[1]。在胆绿素还原酶（BVR）的作用下，胆绿素转化为胆红素（BR），HO活性的所有代谢产物都可以参与包括氧化应激、炎症和细胞凋亡在内的生理过程[23，24]。胆汁色素胆绿素和胆红素通过再循环机制清除活性氧和氮反应物（NRS）[25，26]。胆红素可以抑制炎症反应，降低细胞毒性[27].
作为HO酶活性的产物，CO可以调节有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和p38β诱导抗凋亡、抗增殖和抗炎特性的途径[28]。一氧化碳稳定缺氧诱导因子1α（HIF-1α)在巨噬细胞的细胞保护中起作用。一氧化碳可以抑制呼吸链的细胞色素和NADPH氧化酶（NOX），因此归因于活性氧的减少[29，30]。铁2+是HO系统的产物，可被铁蛋白快速去除，以避免促氧化能力。含胞内硫醇，Fe2+可以形成铁硫复合物[三，9，31，32]。血红素的极端疏水性可产生活性氧物种（ROS），并容易与脂质结合，导致膜脂过氧化。这会破坏一些细胞器的膜，如内质网（ER）、细胞核和细胞膜[33].
HO系统能够保持血红素蛋白的平衡水平，并保护细胞免受细胞内游离血红素的损伤[34]。因此，HO系统的细胞保护作用在生物过程中非常重要[35–37].
2.2. HO系统同源比对及系统发育分析
同源比对显示HMOX1型基因编码288个氨基酸和HMOX2型编码313个氨基酸[38]。图1说明了这一点HMOX1型以21.71%的身份呈现给HMOX2型和HMOX1型与来自Bos金牛(41.37%),小家鼠(40.51%),热带非洲爪蟾(29.57%),达尼奥雷里奥(21.71%),黑腹果蝇(9.23%),内华达州Zootermopsis nevadensis(7.18%),烟草（4.44%），以及Zea mays公司(4.10%). 为了分析HO与其他物种的HO样蛋白的进化关系，使用邻居连接方法构建了HO系统发育树。结果表明，Hmox1可能与牛头怪和卡普拉·赫库斯而HMOX2与小家鼠其他物种（图1).
2.3. 血红素加氧酶-1
32人 kDa HO-1蛋白属于应激蛋白家族，是总公司在肝脏、脾脏和骨髓中高度表达[39]。HO-1可由多种环境刺激物诱导，包括紫外线辐射、重金属、脂多糖、热休克、生长因子、过氧化氢、佛波酯、一氧化氮、炎症细胞因子、内毒素、高氧和缺氧[2–5]。由于HO-1在基础条件下低水平表达，但快速上调，因此被认为是氧化应激的生物标志物。人类HO-1基因位于染色体22q12上，包含4个内含子和5个外显子[40，41]。它通常具有细胞保护、抗凋亡、抗炎和抗氧化作用[23].
我们已经探索了HO-1和UVA之间的关系。作为一种环境因素，UVA辐射从微粒体释放血红素并产生活性氧物种（ROS），从而调节HO-1的表达[42，43].
HO-1作为一种多功能分子，也参与了一些皮肤疾病[44]。最近的一份报告指出，HO-1是一种强大的免疫调节剂，升高HO-1水平可以消除小鼠的炎症性特应性皮炎样病变[45].HO-1作为一种多功能蛋白，可以抑制树突状细胞成熟、T细胞活化和B细胞浸润[46]。在缺血/再灌注的实验模型中，HO-1具有防止细胞死亡的能力，从而使HO-1成为多种疾病表型（如心肌梗死、脓毒症和中风）的潜在靶点[47]。在内皮细胞（EC）中，HO-1的表达可以保护EC免受程序性细胞死亡，HO-1抗凋亡的特性是通过血红素分解代谢为一氧化碳（CO）来实现的[48]。主要的分子机制是HO-1抑制外源性和内源性凋亡途径，包括CO生成增加，其中CO可以抑制P53表达，降低促氧化剂水平，并增加胆红素[49]。HO-1可以刺激各种类型的细胞增殖和生长，由于其抗凋亡和抗氧化作用，HO-1在一些肿瘤中高水平表达[50–52]。根据与肿瘤生长相关的HO-1，我们还提出了HO-1抑制剂可能成为一种新型抗肿瘤化疗的观点。
HO-1的功能在白癜风和银屑病的发病机制中表现出极大的相似性[53，54]。在白癜风中，T细胞介导对黑素细胞和牛皮癣角质形成细胞的免疫反应[55]。以前的一项研究表明，白癜风黑素细胞具有功能失调的Nrf2-HO-1抗氧化信号通路，以及miRNAs的异常表达[56–58]。氧化应激被认为是T细胞介导的黑素细胞攻击的促因，因此白癜风皮肤脱色；功能失调的Nrf2-HO-1可能参与白癜风的发病机制。此外，HO-1的表达与免疫抑制作用有关，如Tregs的免疫调节功能[59]; Tregs影响进行性白癜风的功能减弱已得到证实[55，60，61]。据报道，黑色素瘤中HO-1基因启动子突变[57，62]。与HO-1不同，HO-2是组成性表达的，几乎没有被诱导，但HO-2仍然在血红素稳态和抗氧化中发挥重要作用。
2.4. 血红素加氧酶-2
HO-2是一个36 人类染色体16q12上编码的kDa蛋白[40]。HO-2主要在大脑、睾丸、脾脏、神经元、内皮细胞和神经胶质细胞中表达[63]。在大脑中，HO-2以丰富的形式表达，因为HO-2在神经元中组成性表达，并参与皮质和海马的抗凋亡[64，65]。HO-2参与神经元群中CO的生成，由于其在脑组织中的高表达，HO-2可以对细胞损伤作出反应[9，66]。与HO-1不同，HO-2几乎不可诱导，只能由NO供体诱导，而NO供体因缺氧而减少[67，68]。由于HO-1中缺乏半胱氨酸基序，HO-2是通过BK的潜在氧传感器钙哺乳动物细胞的通道活性与缺氧反应[10]。与HO-1相比，HO-2主要是组成性表达，并且在HO-2的启动子区发现了一些调控元件[9]如糖皮质激素反应元件（GRE）[8]。HO-2的表达可以在一些条件下诱导。肾上腺糖皮质激素上调；在内皮细胞中，雌激素也上调HO-2[8]。先前的一项研究指出，肾上腺糖皮质激素也可以调节HO-2的表达[8]。在大脑和平滑肌细胞中，HO-2也被谷氨酸激活，并增加CO生成。作为一种酶，HO-2活性会受到翻译后修饰的影响；它也可以通过NO和ROS的存在进行调节[9，69]。HO-2的基本水平具有维持血红素稳态的能力；同时，它还可以防止细胞氧化应激[70]。与HO-2相比，仍有一些文献报道HO-1是一种参与一些重要生物过程的多功能蛋白，进一步研究其转录调控已成为一个重要问题。
3.紫外线辐射和HO系统
紫外线（UV）是波长在200-400之间的电磁辐射 纳米。根据紫外光的波长，它可以分为三部分，UVA（320-400 纳米），UVB（280-320 nm）和UVC（低于280 纳米）[71，72]。一般来说，太阳辐射是一种环境因素，可引发一些皮肤病，如多形性太阳暴发（PMLE）、光老化和皮肤癌。黑色素瘤、鳞状细胞癌和基底细胞癌是皮肤癌的三种主要类型，紫外线辐射是皮肤癌发生的主要危险因素[73]。黑色素由黑色素细胞产生，在抵抗紫外线介导的突变方面起着关键作用。然而，最近的一项研究观察到，白癜风患者的黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌风险随着白癜风皮肤中黑色素的缺乏而降低，这可能是由RALY-EIF252-ASIPAHCY-ITCH、IRF4、TYR和MC1R基因中白癜风风险与皮肤癌之间的反向关系所解释的[74–77]。紫外线辐射会破坏皮肤角质形成细胞，从而导致炎症紊乱。然而，紫外线辐射显示出有益和有害的影响。紫外线辐射，包括窄带UVB（311-313 nm），宽带UVB（290-320 nm）和UVA-1（340-400 nm）被用作几种慢性炎症性皮肤病的光疗，包括特应性皮炎、白癜风、瘙痒、皮肤肥大细胞增多症和牛皮癣[78–80].
长时间暴露在UVA辐射下会积累活性氧物种（ROS），从而导致细胞氧化应激并激活抗氧化途径[81]。高剂量UVA（>300 J） 可以以与发病机制相关的直接或间接方式引起DNA损伤[82]。我们的实验室已经证明不同波长的紫外线可以激活特定的信号通路[13，83–85]。由于长波紫外线辐射主要存在于生活环境中，因此引起了人们对紫外线辐射研究的关注。
HO-1属于血红素加氧酶家族，在中、低剂量UVA照射下可上调；HO-1的诱导有助于细胞氧化还原稳态。我们已经探讨了HO-1和UVA之间的关系。作为一种环境因素，UVA辐射从微粒体释放血红素并产生活性氧物种（ROS），从而调节HO-1的表达[42，43]。UVA和UVB均能诱导HO-1表达，但UVA照射的诱导水平更高。当皮肤细胞中Nrf2和HO-1的UVA诱导作用被消除时，它们对氧化应激更敏感，例如UVA和H2O（运行）2表明Nrf2/HO-1系统对皮肤细胞具有保护作用[86].
4.1. HO-1的转录调控
在人类中，HMOX1型转录参与激活不同转录因子的多种信号转导途径。HO-1可以被各种诱导物上调，而转录调控对于探讨UVA和HO-1之间的关系至关重要。众所周知，UVA是一种氧化剂，因此我们主要关注UVA激活抗氧化信号通路的分子机制，该通路影响细胞的反式激活HMOX1型和其他抗氧化基因[87–89]。以前，在HO-1启动子区域已经鉴定出转录因子结合位点，如AP-1、AP-2、NF-κB、 ATF4、Nrf-2、Jun B和HIF-1与组织损伤、炎症和氧化应激的即时反应相关[6，90].
AP-1结合位点已被鉴定，这表明Jun/Fos转录因子家族的作用通过多种因子诱导HO-1基因转录[91]。AP-2和NF-κB结合位点可能作为HO-1参与组织损伤、氧化应激、细胞生长控制和分化过程。至于NF-κB转录因子，参与多种细胞类型挑战和致病刺激，包括病毒、细菌、应激和炎症细胞因子。HIF-1是一种与缺氧有关的因子，ATF4是一种激活转录因子，可以上调一些基因[12，92，93].
4.2. Nrf2/Keap1-HO-1信号
Nrf2（核因子-红细胞衍生2相关因子2）属于基本亮氨酸拉链转录因子家族，负责调节细胞氧化还原平衡和抗氧化[94]。抗氧化反应元件（ARE）是由HMOX1、硫氧还蛋白还原酶1（Txnrd1）和一系列抗氧化基因中确定的一致性结合序列决定的[95]。抗氧化基因可以被诱导以响应环境刺激，例如紫外线。级联反应的程序性激活影响细胞状态，并对细胞氧化应激提供保护[96]。除了Nrf2外，一些因子如Nrf1和Nrf3以及转录抑制因子Bach1和Bach2也是转录因子bZIP家族的成员[97]。Keap1是一种富含半胱氨酸的蛋白质，作为Cul3依赖性E3泛素连接酶复合物的衔接蛋白[98–100].
在氧化应激（包括紫外线照射）下，Nrf2从Keap1中分离并转移到细胞核[95]。Nrf2与小分子Maf蛋白（sMaf）和CBP（CREB结合蛋白）结合，然后与靶基因启动子中的抗氧化反应元件（ARE）结合[101]。然而，Nrf2可以通过β-TrCP-GSK3型β轴，或者它可能易位回细胞质并被Keap1降解[102]。在正常条件下，Keap1促进Nrf2和Nrf2的泛素化和降解，表现出近20 最小半衰期，保持低水平的Nrf2以维持细胞稳态[103]。Keap1是一种富含硫醇的蛋白质，含有半胱氨酸残基；Cys273和Cys288对Keap1在氧化应激条件下调节Nrf2很重要，Cys151对细胞应激条件下激活Keap1至关重要[99，104，105]。研究发现，Keap1的沉默使HO-1的表达增加了几倍[103].
因此，Nrf2/Keap1-HO-1途径是减少氧化应激必不可少的途径。Nrf2是通过与Maf识别元件（MARE）结合而激活抗氧化反应元件（ARE）的一个必要因子，ARE参与氧化应激反应[106]。我们得出结论，Keap1作为氧化应激反应的传感器，导致活化的Nrf2移位，进而调节包括HO-1在内的一系列抗氧化基因的转录，因此Nrf2/Keap1-HO-1信号通路对氧化应激敏感。
4.3. Bach1/HO-1信号
Bach1和Bach2都由BTB和CNC同源家族组成，是属于基本区域亮氨酸拉链因子家族（bZIP）的转录因子[97，107]。一般来说，Bach1和Bach2与sMaf蛋白形成异二聚体，并与MARE结合成为转录抑制物[108，109].蛋白质相互作用需要BTB结构域，而bZIP结构域具有核定位信号[107，110]。Bach2能够在其启动子区域（5UTR）。除TRE外，Bach2还可以与MAF蛋白复合物中的MARE（MAF反应元件）和ARE（抗氧化反应元件）结合，导致转录被抑制。根据相同的一致序列（TGAG/CTCA），TRE、MARE和ARE元件可以与Maf家族蛋白结合[111]。Bach1作为ARE基序的竞争性粘合剂，导致Nrf2被排除在外。作为一种抑制转录因子，Bach1通过增强子元件的释放调节基因诱导。否则，Bach1在Nrf2/Keap1-HO-1途径中发挥重要作用。沉默Bach1会显著增加HO-1 mRNA和蛋白，并且主要通过Bach1在HaCaT细胞中介导HO-1激活的强烈抑制[43]。该现象还表明，Bach1与ARE基序的竞争性结合确保了ARE基模不会被氧化过度刺激，因此该机制可能通过严格调节HO-1表达来维持血红素平衡。
4.4. PERK-HO-1信号
除了Nrf2-HO-1通路外，还有另一个重要的信号通路可以调节HO-1的表达。PERK-ATF4-HO-1通路属于细胞内稳态通路，可被整合应激反应（ISR）激活[12，112]。UVA辐射导致氧化应激和活性氧的产生，所有这些应激源都可能触发内质网（ER）稳态的破坏，从而导致内质网应激[113，114]。PERK属于具有丝氨酸/苏氨酸细胞质结构域的跨膜ER受体；活化蛋白激酶RNA-like内质网激酶（PERK）使真核启动因子2α（eIF2α)磷酸化，尤其是eIF2的Ser51磷酸化α，并影响全局蛋白质合成的抑制和所选基因的优先翻译[114，115]。Xue等人发现，在小鼠表皮细胞中，UVA照射可以激活eIF2α磷酸化和Nrf2-HO-1信号传导及其调节eIF2α磷酸化状态可以改变Nrf2-HO-1途径[116].
增加eIF2α磷酸化增强激活转录因子4（ATF4）的表达；ATF4是一种bZIP转录因子，可被决定细胞命运的多个效应器上调[117，118]。由于ATF4是PERK的下游，它可以参与转移级联反应，并且对自噬的调节也至关重要[12]。ATF4转录调节几个抗氧化基因以应对氧化应激，包括HO-1和超氧化物歧化酶2（SOD2）[119，120]。一般来说，ATF4主要通过与基因启动子区的C/EBP-ATF调节元件（CARE）结合来调节基因的表达；然而，对HO-1启动子的最新研究表明，ATF4与HO-1启动子中独特的ARE位点结合，并与Nrf2相互作用，在基质脱离后上调表达[12，121]。然而，PERK直接磷酸化Nrf2以激活抗氧化信号级联。Nrf2也被广泛认为是HO-1的主要转录诱导物，这意味着ATF4和Nrf2的协同活性可能调节HO-1的转录[11，12]。它还揭示了PERK-eIF2之间的交叉节点αPERK-Nrf2信号调节HO-1的转录，提示PERK可能是疾病的治疗靶点[122–124]。为了进一步的研究，可以激活与不同波长紫外线相关的各种途径，尤其是PERK-eIF2α发出信号。众所周知，响应未折叠蛋白应激（UPR）并基于不同程度的UPR的ER应激信号可以通过ER应激途径决定细胞命运。然而，PERK不仅可以磷酸化eIF2α还有Nrf2[11]。增加eIF2α磷酸化增强了ATF4的表达，ATF4也可以调节HO-1的表达，如图所示2Zong等人发现60Coγ辐射以剂量和时间依赖性的方式诱导AHH1淋巴母细胞中ATF4 mRNA和蛋白的表达。60Co之后γ辐射后，小鼠脾细胞、内皮细胞和肝LO2细胞中ATF4表达增加[125]。ATF4对电离辐射敏感，这进一步证实HO-1对不同辐射模式的反应可能与ATF4作为诱导剂有关。因此，我们假设ATF4和Nrf2信号通过磷酸化级联可能存在串扰关系（图2). 磷酸化状态可能证明了辐射的剂量当量，也为探索生物过程对不同波长辐射模式的响应原理提供了一种新的途径。
4.5. HO-1的生物信息学分析5UTR地区
为了进一步阐明HO-1调节关系的机制，执行MatInspector预测5-HO-1中检测到的侧翼区和一些顺调控元件5-非翻译区域。尽管在不同类型的人类HO-1启动子区域上仍然存在一些不同的突变，但这足以说明潜在的调控关系。表1显示了发现的AARE结合因子。ATF4结合位点意味着ATF4或CEBPε和ATF4的异二聚体可以调节HO-1的表达。激活蛋白1可以被诱导响应已报道的刺激。雌激素相关受体α结合位点表明，雌激素可以影响HO-1和HO-1的表达，这表明HO-1水平在雄性和雌性生物体中可能不同。此外，还预测了亮氨酸拉链蛋白NF-E2的结合位点。C/EBP同源蛋白（CHOP）的结合位点可能意味着HO-1可能参与了细胞凋亡过程。热休克因子1表明，热温差可能影响HO-1的表达。低氧诱导因子bHLH/PAS蛋白家族与缺氧有关。核因子κB（p50，p65）可能参与炎症反应。信号转导子和转录激活子1、3、5和6可能与信号传递和增殖有关。此外，通过预测还发现了一些有吸引力的结合位点，如自身免疫调节元件结合因子、核因子Y结合因子、钙反应因子、肿瘤抑制因子p53和肿瘤蛋白p63，需要进一步研究证明这些因子与HO-1调节相关。
5.HO转录物和截断HO-1的作用
5.1. 总行成绩单
与HO-1相反，HO-2具有一些转录本[15，126]。根据不同的细胞类型、组织、器官和物种，它生成具有不同功能的各种转录物。HO-2转录本的大小不同；其中大多数与组织和发育特异性调节有关[14]。然而，在其他物种中，HO-1和HO-2发挥类似的机制。不同的HO-2转录物可以通过选择性剪接、多聚腺苷酸化位点的选择性使用、阶段特异性外显子的利用或转录位点的启动来生成[127]。启动子区域对转录物的形成很重要[128，129]。也有证据表明HMOX1的遗传变异对生理功能有影响[14]尤其是启动子区的单核苷酸多态性（SNP）和微卫星GT-二核苷酸重复序列，它们与疾病的发病率和进展有关[6，130]。这些多态性可能是HMOX-1转录或翻译调控的潜在致病因素。多态性的长度也与许多疾病的易感性有关，如心血管疾病、外周动脉疾病、肺腺癌和帕金森氏病[131–136]。此外，常见的多态性通常会影响选择性剪接[137]。Bian等人最近的一份报告确定了一个14的替代剪接亚型 可能参与肿瘤生长和端粒调节的kDa HO-1[17]。HO-1的选择性剪接亚型已被发现，这有助于阐明其在疾病中的潜在功能，并提供了一些有意义的数据。
5.2. 截断HO-1
在小鼠3T3细胞中，28 低氧暴露诱导kDa HO-1带；第28页 kDa HO-1主要定位于细胞核，称为核蛋白。从C末端缺失52个氨基酸的HO-1亚型被发现没有酶活性[16]。Hori等人表明，HO-1的一种酶不活性形式也能够防止氧化损伤；它可以与血红素结合，但不能降解为胆绿素[138]。此外，Kassovska-Bratinova等人使用质谱法鉴定了一个27 缺少C末端的HO-1的kDa核形式[139].
人HO-1的C末端被23个氨基酸截短可维持酶活性，但进一步被56-68个氨基酸截短可降低HO活性[140]。HO-1的C末端截断不会改变血红素催化袋[16]。同时，截短的HO-1调节Nrf2的稳定和细胞核积累，因此截短的HO-1蛋白可能通过迁移到细胞核在细胞信号传导中发挥作用或影响细胞核转录[141].
有几个细胞质酶在细胞核中起作用的例子；我们还对HO-1转位到细胞核的过程感兴趣。一般来说，细胞核定位序列（NLS）对于大多数迁移到细胞核的蛋白质来说是必不可少的。到目前为止，HO-1中尚未发现NLS；然而，HO-1有一个核出口序列（NES）。氧化修饰可以修改NES的功能[142]。在大多数情况下，CRM1与RanGTP结合形成复合物，允许核孔进入细胞质[143].
HO-1可能与CRM1综合体绑定用于核进口而非核出口[144]。这表明CRM1可能穿梭于核孔中，截短的HO-1可能参与细胞间信号传递[16，20]。根据HO转录物和截短的HO-1，我们发现HO系统可能在细胞内环境稳定中起着重要作用，其转化为不同的转录谱并发挥不同的功能。
6.结论
HO蛋白是重要的速率限制酶，参与血红素分解代谢并保护细胞免受氧化应激。紫外线照射可诱导HO-1[145]，紫外线调节涉及eIF2磷酸化的几个途径α磷脂酰肌醇-（PI-）3激酶、丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、ATM和ATR[13，146–148]。最近发现HO-1和紫外线照射之间存在复杂的信号网络，包括Nrf2-HO-1信号、eIF2α-ATF4-HO-1信号和Bach1/HO-1。eIF2的磷酸化α可诱导HO-1表达。此外，Nrf2/Keap1-HO-1信号通路是另一个重要的抗氧化信号通路，在紫外线照射下被激活。PERK不仅磷酸化Nrf2而且磷酸化eIF2α表明Nrf2与内质网应激信号之间可能存在关系。此外，我们还引入了一种新形式的截短HO-1，它与肿瘤生长和端粒调节有关。HO-1与免疫调节和抗氧化相关，在病理学中起着至关重要的作用。综上所述，本综述描述了HO酶系统的特征，及其与紫外线的关系有助于揭示HO相关的信号网络和许多疾病的发病机制，这也可能为潜在的治疗应用提供新的见解，即通过操纵潜在的遗传靶点。
利益冲突
提交人声明，不存在潜在的利益冲突。
致谢
本研究由中央高校基本科研业务费专项资金（2019CDQYGD038）、重庆市科学技术委员会（批准号：Cstc2017jcyjbx0044）、重庆基础研究与边境探索项目（cstc2018jcyjAX0830）资助，重庆市科学研究院绩效激励与引导专项（cstc2018jxjl130085）。我们感谢Lei Mingxing博士、Rex Tyrrell教授、C Pourzand教授和Jorg W Bartsch教授的有益讨论。
