联合治愈率和纵向模型的贝叶斯方法及其在癌症疫苗试验中的应用

总结

在癌症疫苗试验中，当调查纵向免疫措施与事件发生时间（如复发时间）之间的关系时，会出现复杂的问题。与许多临床试验不同，我们可能会遇到已治愈且不再易受时间-事件终点影响的患者。如果人群中有治愈的患者，经过充分的随访，生存功能S（t）会出现一个平台。如果我们想确定治愈情况下纵向测量值和时间-事件之间的关联，现有的联合建模纵向数据和生存数据的方法将是不合适的，因为它们不考虑生存函数中的平台。癌症疫苗试验中纵向数据的性质也是独特的，因为在整个试验过程中，许多患者在不同的时间点对疫苗接种可能不会表现出免疫反应。我们提出了一种新的纵向和生存数据联合模型，该模型既考虑了受试者治愈的可能性，也考虑了纵向数据的独特性。一个癌症疫苗临床试验的例子。

Résumé

丹麦疫苗接种控制癌症，国际关系中心，卫生委员会，以及剂量免疫学，长期灵魂疾病综合征。与此相反的是，关于人口问题的研究者丹斯拉关注的是病人的健康问题和公共卫生问题。拉普雷森斯·杜恩（Laésence d'une sous）-人口传统（guérie se traduit），丹（dans La courbe de survie），par un plateauápartir d'un delai suffiant。协会现代化的方法和方法都是在平台上进行的。《自然观察报告》（La nature des observates répés dans essais vaccinaux est）、《艾尔·奥西》（elle aussi）、《常住汽车》（residentille car de nombreux）患者的免疫检测日期。新模式下的新主张在竞争中成为可能，成为可能。努斯代表了一个典型的关于疫苗掠夺的关注评估。

1.简介

由于生物学研究的最新进展，癌症疫苗试验越来越受欢迎。这些疫苗不仅毒性比传统的化疗药物小，还可以诱导抗肿瘤反应，保护患者免受肿瘤复发的影响。在大多数癌症疫苗研究中，疫苗通常在手术后用作辅助治疗，以提高患者对肿瘤细胞的抗体水平。

图1显示了从最初干预、手术到复发或治愈的可能途径。手术的目的是去除所有具有转移能力的肿瘤细胞，即那些有转移潜能的肿瘤细胞。如果手术成功，所有转移潜能的肿瘤细胞都被清除，病人就会痊愈。如果没有，患者将N个_我剩余的转移竞争性肿瘤细胞。此时，由于患者的疾病状态（治愈或未治愈）无法测量，因此所有患者都接种了疫苗。成功的疫苗可以增加抗体的产生，从而直接作用于肿瘤细胞，从而防止转移或彻底根除肿瘤细胞，最终实现治愈。如果疫苗仅在短期内预防成功，则会延长肿瘤复发（即复发）的时间。图1还详细说明了将事件时间分类为观察时间或审查时间的可能结果。如果患者通过手术干预或接种疫苗治愈，则事件时间将记录为经过审查的事件时间。如果患者未治愈，则将在研究期间观察事件时间或对其进行审查。研究抗体测定与复发或死亡时间之间的关系可能有助于阐明疾病的生物途径。然而，由于抗体测量容易出现测量误差，因此不应将原始数据用于生存分析。此外，由于患者可能治愈的概率不为零，因此使用考克斯模型对生存数据建模的标准方法可能不合适。因此，建立抗体测量值与复发时间之间关系的模型，同时考虑抗体测量值的误差和治愈患者的可能性的方法至关重要。

监测IgM滴度水平，以确定疫苗在增加IgM抗体产生方面的成功，可能提供治愈或复发时间的信息。图2显示了由东方合作肿瘤组织（ECOG）进行的标有E1694的三期黑色素瘤疫苗试验1个月、3个月和12个月后患者的对数（IgM）反应直方图。在每个时间点，测量值的分布包括零处的点质量。

显然，假设连续分布的纵向模型不足以对IgM指标随时间的变化进行建模，并且由于基础指标是连续的，因此离散分布也不合适。我们提出了一个IgM测度的纵向模型，它是一个混合随机变量，具有离散和连续分量。E1694试验的分析在第5节.

除了在纵向模型中对零点质量进行建模外，我们还考虑了患者在模型的生存期部分治愈的可能性。图4显示了E1694生存函数的Kaplan-Meier估计，置信区间为95%。生存功能在2年后很快趋于稳定，达到0.5，并在随访的剩余时间内保持在这一水平，这表明存在可以治愈的长期幸存者。目前可以适应一定比例被治愈人群的现有方法，称为治愈率模型，包括《永别了》（1982，1986)，高盛（1984），《温室与狼》（1984），库克（1992），山口（1992），Chen、Ibrahim和Sinha（1999），Sy和Taylor（2000）、和Chen和Ibrahim（2001）在这些模型中，治愈的比例有时被称为“存活分数”

尽管在联合建模纵向数据和存活数据（无存活分数）方面已经做了大量工作(DeGruttola和Tu，1994年；Tsiatis、DeGruttola和Wulfsonhn，1995年；福塞特和托马斯，1996年；Wulfsonhn和Tsiatis，1997年；王和泰勒，2001年；Xu和Zeger，2001年)关于用存活分数联合建模纵向数据和存活数据的文献相对较少。Law、Taylor和Sandler（2002）提出了联合纵向和生存治愈混合模型。他们使用蒙特卡罗期望最大化（EM）算法获得了参数的最大似然估计。他们模型的生存和纵向组件都与我们这里介绍的不同。

本手稿中提出的模型的呈现过程如下。在第2.1节首先，我们提出了疫苗接种的纵向反应模型，其中纵向测度是一个具有离散和连续分量的混合随机变量。在第2.2节，我们提出了包含时变协变量的生存组分的治愈率模型。然后，我们将这两个模型结合起来，得到一个联合纵向和治愈率模型。在第3节和4，我们回顾了模型选择和模拟研究。接下来是一个使用年癌症疫苗临床试验数据的示例第5节。我们以讨论结束。

2.新模型

在本节中，我们提出了一种方法，该方法从点质量为零的混合分布中联合建模时间到事件的纵向度量，以及被治愈的概率。

2.1. 疫苗免疫应答的纵向模型

在这种情况下，免疫应答随时间的变化路径（我们称之为轨迹）很复杂，可能不容易使用简单的参数形式进行建模。在本节中，我们提出了一个点质量为零的免疫反应纵向模型，在该模型中，点质量随时间和受试者的变化而产生观察的概率。

在接种疫苗时，作为一项基本免疫措施，Y（Y）*_我0，被占用。然后对患者进行反复免疫检测，Y（Y）*_我1， … , Y（Y）*$<trans data-src=" "> </trans><trans data-src="im">感应电动机</trans><trans data-src=" "> </trans><trans data-src="i">我</trans>$⁠，有时拍摄t吨_我1， … , t吨$<trans data-src=" "> </trans><trans data-src="im">感应电动机</trans><trans data-src=" "> </trans><trans data-src="i">我</trans>$⁠。总的来说我第th例患者，我= 1, … , n个，具有米_我+1免疫措施。在分析这些数据时，我们使用数据的日志转换，Y（Y）_ij公司，而不是记录的值，Y（Y）*_ij公司，我= 1, … , n个，j个= 0, … 米_我，其中Y（Y）_ij公司 = 日志(Y（Y）*_ij公司+1）何时Y（Y）*_ij公司>0和Y（Y）_ij公司=0时Y（Y）*_ij公司= 0. 在时间0我第个(我= 1, … , n个)患者的转化免疫措施，Y（Y）_我0，已分发Y（Y）_我0 ∼ 克₀，其中克₀是一个概率密度函数，可以是连续的、离散的或两者的混合。在本文中，我们假设初始分布，克₀，是零处的点质量，尽管其他连续或离散分布克₀可以很容易地容纳。因此，克₀(年_我0) =δ(年_我0)，其中δ(年)=1，当年=0，和δ(年)否则=0。接种疫苗前没有患者表现出免疫反应这一假设与生物学和数据集一致。接种疫苗后我病人将及时接种疫苗t吨_ij公司有可能对_ij公司如果患者对疫苗接种有反应，那么Y（Y）_ij公司 ∼ 克哪里克是已知的连续概率密度函数。如果患者对疫苗治疗没有反应，Y（Y）_ij公司= 0. 因此，我们可以表达免疫标记物在时间上的分布t吨_ij公司作为

哪里克(年_ij公司)是连续密度函数，克，评估时间年_ij公司.

在(1)，我们允许受试者对疫苗接种反应的概率随时间变化；然而，建模对_ij公司这种方法在实践中可能不可行。在另一个极端，我们可以设置所有对_ij公司的值相等(对_ij公司=对); 然而，这可能不允许随着时间的推移或患者之间有足够的多样性。相反，我们为对_ij公司它利用了随时间变化的响应之间的相关性。我们为我第个病人{R（右）_ij公司， j个状态空间≥1}S公司_R（右）={0, 1}. 如果当前状态为0，则疫苗接种没有反应。如果状态为1，则有响应。接下来，我们定义了一个随机模型{R（右）_ij公司， j个≥1}，包括受试者过去的状态信息对当前状态的影响，而不对模型结构施加严格的假设。初始分布{R（右）_ij公司， j个≥1}为

转移矩阵定义为

就原件而言对_ij公司在中(1)，对_我1=对虽然对_ij公司，j个>1现在是在上有条件定义的R（右）_{我，j个−1}.

这个R（右）_ij公司的是部分观察到的潜在变量。如果年_ij公司>0，那么我们就知道了R（右）_ij公司= 1. 否则，将无法观察到。可以看出R（右）_我1， … , R（右）$<trans data-src=" "> </trans><trans data-src="im">感应电动机</trans><trans data-src=" "> </trans><trans data-src="i">我</trans>$是

出租年_我= (年_我1， … , 年$<trans data-src=" "> </trans><trans data-src="im">感应电动机</trans><trans data-src=" "> </trans><trans data-src="i">我</trans>$⁠)和R（右）_我= (R（右）_我1， … , R（右）_ij公司)，我们定义了纵向度量的联合分布我主题以潜在变量为条件

现在，我们可以推导出年= (年₁， … , 年_n个)和R（右）= (R（右）₁， … , R（右）_n个)作为

哪里（f）(R（右）_我)和（f）(年_我 ∣ R（右）_我)如所示(4)和(5)分别是。The marginal distribution of年可以通过对所有可能的组合求和得到R（右），⁠。但是，因为我们将使用R（右）出于估算目的，推导（f）(年)不需要。

指定纵向标记的联合分布所剩下的就是定义克接种反应的分布。如果当时对疫苗接种有免疫反应t吨_ij公司，然后年_ij公司=β₀+β₁t吨_ij公司+ε_ij公司，式中ε_ij公司∼N个(0, σ²)和N个(一，b条)是具有平均值的正态分布一和方差b条因此，克(年_ij公司) =N个(β₀+β₁t吨_ij公司, σ²). 时间的轨迹函数t吨_ij公司是纵向标记在时间上的预期值t吨_ij公司因此，在任何时候t吨_ij公司 > 0，我们可以将免疫标记的轨迹定义为

包括{R（右）_ij公司，j个模型中的≥1}现在允许我们直接指定轨迹函数，从而简化了治愈率生存模型中的纵向过程。

可以为轨迹ψ指定一个随机效应模型(t吨_ij公司)通过服用年_ij公司=β_0我+β_1我t吨_ij公司+ε_ij公司, (β_0我, β_1我)′∼N个₂(b条，V（V）)，其中N个₂(b条，V（V）)是具有平均值的二元正态分布b条和方差-方差矩阵V（V）然而，混合模型规范允许患者之间有足够的可变性，从而不需要进一步的患者特定影响。我们在中的数据分析示例中讨论了此设置第5节.

2.2。联合固化率模型

为了建立联合治愈率模型，我们扩展了Yakovlev等人（1993年）和Chen等人（1999）包括时变协变量。我们首先简要回顾一下这个模型。有关贝叶斯框架中此模型的更详细审查，请参见易卜拉欣、陈和辛哈（2001）。假设有n个主题，并让N个_我表示肿瘤细胞的转移竞争性数量我第个主题，我= 1, … , n个. TheN个_我s是不可观测的潜在变量，假设为平均θ为i.i.d.泊松随机变量。然后定义Z轴_ij公司，j个= 1, … , N个_我成为j个th肿瘤细胞我第个病人。鉴于N个_我，随机变量Z轴_ij公司，j个= 1, … , N个_我假设是独立的，并且具有相同的分布函数如果(秒) = 1 −S公司(秒)那不取决于N个_我癌症复发的时间可以通过随机变量来定义S公司=最小值{Z轴_ij公司, 0 ≤ j个 ≤ N个_我}，其中P（P）(Z轴_我0=∞）=1，导致生存函数不正确。

由于癌症疫苗的设计目的是直接刺激靶向转移竞争性肿瘤细胞的抗体生成，因此我们通过抗体对这些细胞的影响来模拟抗体对复发时间的影响。我们定义了转移竞争性肿瘤细胞的危险t吨是免疫标志物在时间上轨迹的函数t吨这样的话小时(t吨)=λ(t吨)经验{γψ(t吨*)}，其中t吨*是观测时间的前一个时间t吨γ是将纵向测量与肿瘤细胞的促进时间联系起来的参数。我们定义了基线风险λ(t吨)，作为分段常数函数，使得λ(t吨) =λ_j个，u个_j个≤t吨<u个_{j个+ 1}，j个= 1, … , J型.因为小时(t吨)是一个阶跃函数，我们可以很容易地计算出肿瘤细胞促进时间的累积风险为

哪里小时_ij公司是下面的面积小时(t吨)来自u个_j个到u个_j个+1对于我第th个主题。计算程序小时_ij公司概述于布朗（2002）.促销时间的生存函数为S公司(秒)=经验{−小时(秒)}. 以下Ibrahim等人（2001年），整个种群（治愈和未治愈）的生存函数由下式给出

因为S公司_流行音乐（∞）=经验（-θ） ≠ 0,S公司_流行音乐（·）不是一个合适的生存功能。发件人(9)，固化分数（固化率）为

人口风险函数为小时_流行音乐(秒) =θ（f）(秒)，其中（f）(秒) =−d日/决策支持系统(秒). 因为我们在（f）(秒),小时_流行音乐(秒)没有保留成比例的危险结构。虽然我们通过提升时间定义了事件时间和纵向测量之间的关系，但纵向测量仍会影响随访期间治愈患者的风险小时_流行音乐(秒). 这是适当的，因为纵向措施可能会影响固化。

我们通过治愈率参数θ合并基线协变量。当包含协变量时，每个受试者都有不同的治愈率参数θ_我=经验(x′_我α） ，其中x′_我= (x_我1， … , x_知识产权)是对 × 1个协变量向量我第个受试者和α=（α₁， … , α$<trans data-src=" "> </trans><trans data-src="p">对</trans><trans data-src=" "> </trans><trans data-src="a">一</trans>$⁠)′是回归系数的对应向量。的治愈率我则第th个主题为exp（-θ_我)=exp｛−exp(x′_我α)}.

让秒_我表示的生存时间我第个主题，可能是右偏的，让ν_我是审查指标，如果秒_我是观察到的事件时间，如果它被审查，则为0。事件时间的联合分布，秒 = (秒₁， … , 秒_n个)，审查指标，ν=（ν₁， … , ν_n个)和转移抑制肿瘤细胞的潜在计数，N个 = (N个₁， … , N个_n个)，根据纵向测量，可表示为

结合纵向分量和生存分量，我们可以得到如下的全部可能性

其中Ω是参数的整个矢量，Ω=（α，γ，β，λ，对，对₀，对₁, σ²).

先前的分布被选择为与类似的关节纵向和生存模型一致，并且在可能的情况下是共轭的。我们使用吉布斯采样器获得参数估计值(Gelfand and Smith，1990年). 采样方案和软件可从联系人处获得，并在布朗（2002）.

3.模型评估

为了评估模型的拟合度并比较不同的模型，我们计算了条件预测坐标（CPO）(Gelfand、Dey和Chang，1992年)每次观察。陈、邵和易卜拉欣（2000年，第10章）详细介绍了如何获得CPO统计的蒙特卡罗估计。我们可以使用单个观测的CPO日志的总和来比较不同的模型。定义是对我第个受试者的CPO统计。更大的型号值将指示更好的拟合。

4.模拟

我们可以使用模拟来评估此模型的三个重要问题：(我)该模型在不同审查和治愈率下的工作情况如何？(ii（ii）)关节纵向和治愈率模型与关节纵向和生存率比例风险模型相比如何？(三)价值有多高选择正确的型号？

为了回答这些问题，我们在以下四种场景下进行了模拟。

• 脚本1: 中度治愈率（20%）和低审查率（20%）。

• 脚本2: 适度审查没有治愈任何人（40%）。这相当于比例风险模型。

• 脚本三: 低治愈率（5%），60%审查。

• 脚本4: 中等治愈率和低审查（20%），具有治愈率的协变量。我们使用了一个连续的和一个带有截距的二元协变量。参数向量α设置为（0.5，−0.2，0.5）′，平均治愈率等于24.5%。

我们可以回答问题(我)和(ii（ii）)通过比较平方误差之和（SSE），⁠，式中ω ={β, σ², γ,对，对₀，对₁，π=exp（-θ）}和克为仿真编制索引，如所示表1。在估计混合物分布正态分量的参数时，比例风险模型的表现始终优于治愈率模型，克一种可能的解释是，与比例风险模型相比，治愈率模型涉及更多的参数来估计存活组分，从而为估计模型的纵向组分留下更少的自由度。因此，治愈率模型可以更好地估计存活部分，但由于自由度的损失，可能无法更好地估计纵向部分。这些模型对转移概率的表现类似，对，对₀、和对₁虽然我们给出了所有场景下两个模型的γ的SSE，但比较两个模型之间的γ估计值并没有太大意义。在治愈率模型中，γ估计了纵向措施对肿瘤细胞促进时间的影响。在比例风险模型中，γ将纵向测量直接与事件发生时间相关联。然而，我们可以看到，这些模型似乎很好地估计了这些场景中的γ，在这些场景中，它们是正确的。为了评估两种方法（治愈率与比例风险）对生存函数建模的效果，我们使用SSE比较了事件发生时生存曲线的估计值。我们将SSE计算为对于curre-rate模型和对于比例风险模型，其中S公司_真的(秒) =S公司_流行音乐(秒)对于curre-rate模型和S公司_真的(秒) =S公司(秒)比例风险模型和秒^(克)_我是的活动时间我第个模拟对象克第次模拟。结果如所示表1当联合治愈率模型正确时，根据生存函数的SSE，它始终优于比例风险联合模型。同样，比例风险模型在正确的情况下表现更好。

然而，在实践中，我们需要一种方法来选择正确的模型。我们还可以评估模型评估工具，使用这些模拟。对于四种场景中的每一种大多数时候都选择了正确的模型。在治愈率模型中预测患者治愈概率的协变量往往能够更好地区分治愈率模型和比例风险模型。

5.示例

为了说明联合治愈率模型，我们检查了来自东部合作肿瘤组、西南肿瘤组和癌症和白血病B组的组间试验的数据。研究E1694(Kirkwood等人，2001年)旨在确定GM2，一种神经节苷脂，血清学上明确定义为黑色素瘤抗原，与锁孔帽贝血蓝蛋白（KLH）结合，并与佐剂QS-21（统称为GMK疫苗）一起服用，在复发时间和总生存率方面是否优于干扰素-α2b，第二个目标是确定预先存在和疫苗诱导的IgM和IgG抗体与复发时间和总生存率的关系。在基线检查时、第29天和第85天以及第6、9、12、18和24个月时进行IgM和IgG测量。一些患者在复发时采取了额外的措施。

由于人们认为IgM对治疗的反应比IgG更快，因此我们将其用作本分析中的纵向测量。我们有兴趣了解在任何时间点对疫苗接种有反应的患者中，IgM与复发和治愈时间的关系。因此，我们仅使用GMK疫苗治疗组的患者进行了分析，包括那些在接种疫苗后有两个或多个纵向观察结果且至少有一个纵向观察值大于0的患者。我们将无复发生存率作为主要的事件时间终点。在该分析中纳入的140名患者中，64名患者有观察到的事件时间。接种疫苗后的纵向观察次数在2到5次之间，分别有92次、33次、12次和3次具有2次、3次、4次和5次纵向测量。

所有参数的先验分布都是无信息的，分析是由可能性驱动的。我们适合三种型号：(我)所有患者具有相同治愈率的治愈率模型（θ_我=θ), (ii（ii）)以Breslow深度作为固化参数协变量的固化模型，以及(三)具有与本文相同轨迹的纵向和生存比例联合危险模型。具有的模型的结果J型=8，使用CPO统计选择，如所示表2. The统计选择模型(ii（ii）).

这些模型对γ的估计略有不同。图3显示了三种模型的γ估计后验密度。尽管γ的95%可信区间都包括0，但大部分质量位于0的左侧。对于模型(我)，大于0的值仅在6.7%的时间内采样。对于模型(ii（ii）)和(三)γ值大于0的采样时间分别为9.6%和7.3%。γ值并不能很好地揭示IgM测量值与复发时间之间的关系。相反，我们比较了轨迹符合平均预测轨迹的患者和无免疫反应的患者的预测生存曲线。如所示图4对于CPO统计选择的模型(ii（ii）). 存活曲线的Kaplan-Meier估计值也可在该图中进行比较。将两种治愈率模型与Kaplan-Meier生存曲线估计值进行比较，治愈率模型预测的生存曲线略有不同，研究早期发生的事件较多。比较治愈率模型，似乎轨迹遵循平均预测轨迹的受试者在肿瘤复发之前的时间稍长；因此，IgM可能对复发有保护作用。然而，似乎没有强有力的统计证据表明这两条曲线不同。

型号(ii（ii）)还包括Breslow深度作为curre-rate参数的协变量。尽管Breslow深度在模型中似乎不重要，但就95%可信区间而言，它是由⁠为了说明包含协变量时治愈概率如何变化，我们绘制了模型的估计个体治愈概率的直方图(ii（ii）)英寸图5该模型中治愈比例的估计值为0.46（0.31，0.57）。相比之下，模型中治愈比例的估计(我)不包括curre-rate参数的协变量，为0.38（0.30，0.48）。

这三个模型对纵向模型中的参数β都有类似的估计₀, β₁, σ²，对，对₀、和对₁.检查对，对₀、和对₁我们了解到，患者对疫苗的初始反应概率约为0.84。在下一个时间点，患者有76%的机会对疫苗治疗产生反应。相反，如果患者在某个时间点没有反应，则在下一个时间点出现免疫反应的概率仅为0.13。β值₀和β₁表明表现出免疫应答的患者的初始log（IgM+1）应答为5.6，随着时间的推移，以大约每2年1.1 log的速率减少。

布朗（2002）还使用轨迹的不同规格拟合模型，包括随机效应模型（如中所述第2.1节)、有和无{R（右）_ij公司，j个≥1}，线性模型。具有本文规定轨迹的治愈率和比例风险模型(7)根据CPO统计，总是表现得更好。

6.讨论

我们提出了一种新的模型，用于使用存活分数联合建模纵向数据和时间到事件数据。虽然我们开发了一个针对免疫反应数据的纵向模型，但该联合模型可以用于跟踪不同轨迹的纵向数据。这种新模型是独特的，因为它既考虑了患者通过初始手术干预治愈的可能性，也考虑了患者对疫苗接种无反应的可能性。因此，联合治愈率模型是癌症疫苗试验数据的理想模型。我们通过模拟和分析癌症疫苗试验产生的真实数据集来说明这一点。模拟还表明，当研究人群包括治愈患者时，联合治愈率模型比联合比例风险模型表现更好。

所提出的纵向模型比线性随机效应模型更适合数据，也为我们提供了对患者反应概率的有意义的估计。在未来的研究中，我们可能希望通过对_ij公司的。

探索将纵向措施与治愈概率联系起来可能也很有价值。有可能N个_我由于这些措施，可能会随着时间的推移而发生变化，而一个可以直接纳入这一点的模型可能会为疾病的途径提供更多的线索。

第一作者的网站上提供了计算预测生存曲线和从后面取样的算法，http://faulty.washington.edu/elizab/.

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