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介绍

炎症是对组织的生理反应以免疫恢复为特征的损伤或感染细胞、促炎细胞因子的释放和血液增加流量和血管通透性(1). 急性炎症有益对于组织修复和病原体清除，慢性炎症可以导致组织损伤和纤维化(2).

巨噬细胞诱导的C型凝集素（Mincle）识别病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）和触发免疫回应(三)，主要表达在巨噬细胞中(4). 一旦激活通过各种配体，包括病原衍生成分和受损细胞释放的内源性分子，Mincle触发一系列信号通路，导致促炎性细胞因子，这对炎症进展(5).研究表明，Mincle参与了炎症和纤维化的进展。例如，已发现小分泌物激活通过以下途径促进肝脏损伤诱导促纤维化细胞因子的产生(6). Mincle的表达式是在各种纤维化疾病中上调，包括肝、肺、，和肾纤维化，提示Mincle在炎症向纤维化的进展(7). 此外，Mincle已经被证明与其他受体和信号通路相互作用炎症和纤维化。例如，Mincle可以与Toll样受体（TLR）放大炎症反应和激活核因子κB（NF-κB）途径，它在在炎症和纤维化中的作用。此外炎症转化为纤维化是一个复杂的过程，涉及多种因素细胞和分子机制。Mincle参与纤维化不仅仅是炎症的结果。相反，它似乎直接促成了纤维化过程。Mincle公司已经证明激活可以促进分化成纤维细胞转化为肌成纤维细胞(8). 因此，Mincle可能会玩在炎症-纤维轴和靶向性中的重要作用Mincle可能是一种有希望的缓解炎症和纤维化疾病。本审查总结了Mincle的作用在炎症和纤维化中，并讨论了其作为治疗靶点。

Mincle公司

先天免疫反应与适应性免疫反应构成了机体的免疫反应。天生的免疫反应可以清除体内的异物针对由环境。先天性脑脊髓炎的模式识别受体（PRRs）免疫细胞与来自病原菌的PAMP相互作用，触发先天免疫反应。谱系编码的PRR具有识别各种配体的能力，如蛋白质、核酸酸和碳水化合物。值得注意的是，有四类PRR鉴定：TLR、RIG-I样受体、NOD样受体和C型凝集素受体(9). Mincle公司是属于同一基因簇的II型跨膜CLR作为dectin-2和dectin-3，由C型凝集素结构域家族编码4名成员E（Clec4e）(10)，主要是在巨噬细胞等免疫细胞表面表达，树突状细胞和NK细胞(11，12).Mincle的结构特点是细胞外碳水化合物识别域（CRD），一个柄区和带正电荷残基的跨膜区域(13) (图1). 这允许它识别和结合多种病原体和病毒颗粒。

图1。 （A） Mincle结构图。Mincle由六个外显子编码，包括一个细胞外的CRD是一个可变长度的柄区、跨膜区和无酪氨酸残基的短细胞质结构域。其中，CRD含有协调两个Ca2+的保守残基，负责与碳水化合物结合。此外，一个积极的带电荷的精氨酸残基存在于跨膜区驱动Mincle与FcRγ耦合并传输激活通过FcRγ中的ITAM发出信号。（B） 的三维结构蛋白质数据库中的人Mincle（无配体形式）(https://www.rcsb.org/strustructure/3WH3)如图所示，CRD EPN基序用黄色表示，亲脂区深橙色和绿色的CRAC-like图案。明克尔，巨噬细胞诱导的C型凝集素受体；CRD，碳水化合物识别域；FcRγ、Fc受体γ；ITAM，免疫受体酪氨酸激活基序；谷氨酸-脯氨酸-天门冬氨酸；CRAC，胆固醇识别/相互作用氨基酸。

在Mincle的跨膜区，有一个带正电的精氨酸残留物。认可PAMP后或由Mincle的细胞外CRD引起的DAMP精氨酸残基与Fc的负电荷残基结合受体γ（FcRγ）链并通过基于免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAM）。意大利电信协会然后通过磷酸化激活脾酪氨酸激酶（Syk）(1). 根据之前研究表明，半胱天冬酶招募域9（CARD9）被认为是一个ITAM信号的关键下游，与B细胞形成复合物淋巴瘤10（Bcl10）和粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1（Malt1）。磷酸化Syk激活NF-κB信号通路通过这个复合物，导致抗原呈递细胞（APC）释放趋化因子(图2) (三，13–16).

图2。 Mincle的功能。之后细胞外碳水化合物对PAMP或DAMP的识别带正电精氨酸Mincle的识别域残基与FcRγ链带负电荷的残基结合并通过ITAM传输激活信号。然后，ITAM通过磷酸化激活Syk。据报道，CARD9是被认为是ITAM信号下游的关键衔接分子，与Bcl10和Malt1形成复合物。磷酸化Syk通过这个复合物激活NF-κB信号通路，导致APC释放趋化因子。这个数字是由Figdraw 2.0创建(https://www.figdraw.com; 杭州慧科燕科技中国有限公司）。Mincle，巨噬细胞诱导的C型凝集素受体；病原体相关分子模式；DAMP、，损伤相关分子模式；FcRγ、Fc受体γ；意大利烟草协会，免疫受体酪氨酸激活基序；Syk，脾脏酪氨酸激酶；CARD9，半胱天冬酶招募域9；Bcl10，B细胞淋巴瘤10; Malt1，粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白质1；抗原提呈细胞；SAP130，剪接体相关蛋白130；Prdx1，过氧化物酶原1。

糖脂构成了明克尔。2008年，剪接体相关蛋白130（SAP130）来自受损和坏死细胞的内源性配体据报道被Mincle认可(三). 对威尔斯等(17)在中同年确定了白色念珠菌Mincle及其在协调宿主保护中的关键作用对真菌病原体的免疫反应，标志着Mincle参与免疫系统的文件。在第二年，Mincle被公认为海藻糖-6,6′-二硬脂酸盐（TDM），一种糖脂，主要位于在细胞膜上分枝杆菌属，解开进一步了解其功能意义(4). 值得注意的是，越来越多的配体已被发现，如甾醇(18，19),β-龙胆双酰甘油酯(20)，葡萄糖基二酰基甘油(21)，α-葡糖基二甘油酯(22)、布拉替米星(23),茶树菇凝集素(24)，β-葡萄糖基神经酰胺(25)，α-甘露糖(12)，甘油糖脂(26，27)和过氧化物酶原1（Prdx1）(28).配体概述于表我Mincle与配体的结合与炎症相关疾病，如急性肾炎、肝炎(29，30)克罗恩病(31)，冲程(32，33),癌症(34，35)、免疫疾病(36，37)以及许多其他疾病(图3)这些之间的关系疾病、Mincle及其配体仍处于持续状态调查和探索以及具体机制和监管流程需要进一步深入研究。

图3。 Mincle在治疗各种疾病。Mincle信号通路与疾病相关比如外伤性脑损伤、急性肾损伤、肾炎、，肝炎、肥胖和皮肤过敏。此图形由创建图2.0(https://www.figdraw.com; 杭州慧科研科技有限公司（中国）。

表一。 Mincle配体。

表一。

Mincle配体。

类别	描述	示例
外源的配体	衍生分子来自微生物、真菌、植物和其他外部来源	海藻糖-6,6′-二微粒体，海藻糖-6,6-二肉桂酸酯、α-甘露糖、石膏糖脂、，β-龙胆双酰甘油酯、葡萄糖基二酰甘油、，α-葡萄糖基二甘油三酯、brartemicin、独特的甘露糖脂肪与甘露醇有关的酸。
内源性配体	产生的分子包括代谢产物和细胞成分	Sin3-相关蛋白质130、胆固醇晶体、硫酸胆固醇、，过氧化物酶原1，
		β-葡萄糖基神经酰胺等。
氧化的配体	具有经过氧化修饰，可以识别激活Mincle信号。	低密度脂蛋白（丙二醛修饰的低密度脂蛋白）。

[一]明克尔，巨噬细胞诱导的C型凝集素受体；低密度脂蛋白脂蛋白。

分泌物和炎症

炎症对组织损伤和伤口。炎症有助于提示符细胞和体液防御到达受损点，从而阻碍伤害过程并帮助消除受伤时产生的碎片，同时促进修理(38). 如果有罪agent没有被消除或控制，它导致了持续炎症，对主机。出现组织损伤、过度胶原积聚和纤维化由于中性粒细胞和巨噬细胞、蛋白水解酶和活性氧（ROS）(39).

分泌物和无菌炎症

在没有微生物的情况下，炎症通常由创伤或化学损伤引起被称为无菌炎症。无菌的主要特征炎症包括趋化因子、巨噬细胞、，中性粒细胞和炎性细胞因子，特别强调肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素（IL）-1(40).

炎症疾病的发展，如脑损伤、肝损伤和自身免疫性疾病受到Mincle的显著影响。这是由Mincle通过鉴定引发无菌炎症的能力并连接至减振器。释放DAMP的坏死细胞，如SAP130只是一些促炎细胞因子由于Mincle和阻尼器。这些元素有助于中性粒细胞浸润M1型巨噬细胞极化，加剧组织损伤(41).

分泌物和肾脏炎症

Mincle有助于M1的推广巨噬细胞介导的急性肾损伤（AKI）。TLR4/NF-κB信号通路紧密控制M1上Mincle的表达巨噬细胞和Mincle在维持M1中起着重要作用巨噬细胞表型(42). 吕等(43)发现Mincle有助于单侧输尿管的发育梗阻（UUO）和顺铂诱导的急性肾损伤（CIAKI）通过调节巨噬细胞介导的炎症反应，从而加重肾小管损伤。随后，它被发现受损的肾小管细胞释放SAP130控制巨噬细胞的激活和肾脏的发生UUO和CIAKI中miRNA-219c-3p依赖性机制引起的炎症动物模型，以及患有急性肾小管疾病的个体坏死(44). miR-219c与Mincle并禁止Mincle翻译，导致负面巨噬细胞中Mincle表达的调节。激活当死亡细胞释放出来时，便会出现分泌物β-葡萄糖神经酰胺和游离胆固醇。Mincle的激活被发现在巨噬细胞中引发强烈反应，导致促炎细胞因子的分泌与损伤有效清除凋亡细胞。因此，这细胞过程在协调AKI后持续炎症环境，最终导致肾萎缩的发展(45). 锂等(28)鉴定出来自肾脏的血清Prdx1通过激活Mincle和下游在AKI中发挥作用路径。这些研究人员的实验结果揭示了血清Prdx1水平升高，Prdx1-表达降低与AKI相关的肾小管上皮细胞中脂多糖与肾缺血再灌注损伤（IRI）动物模型。此外，还发现Prdx1或使用Prdx1-中和抗体保护小鼠免受AKI，同时引入外源性重组Prdx1（rPrdx1）削弱了这种保护作用。腹膜的进一步研究巨噬细胞显示rPrdx1诱导M1极化，激活Mincle信号转导和增强炎症的产生细胞因子。此外，Prdx1与Mincle互动，导致急性肾脏炎症。这些发现表明来自肾脏的Prdx1通过激活Mincle促进AKI信号通路和下游通路。Mincle触发器并通过Mincle-associated途径维持M1巨噬细胞控制巨噬细胞驱动的炎症，最终有助于促进肾脏炎症和恶化肾损伤。针对Mincle及其相关途径是解决肾损伤的潜在方法。

水疱和肝脏损伤

Mincle在肝脏损伤中发挥促炎作用并对慢性酒精中毒的进展产生不利影响肝炎。之前的一项研究表明Mincle及其内源性配体SAP130可调节促炎症反应增强伴刀豆球蛋白A（ConA）肝炎。此外，抗ConA肝炎的保护措施是当Mincle被删除或阻止，导致CAAT/增强子结合蛋白β和低氧诱导因子1α(29).根据另一项研究，Kupffer细胞（KC）被激活产生和分泌促炎细胞因子对乙酰氨基酚促进中性粒细胞浸润和肝脏损伤（APAP）诱导的肝损伤(30).当过量摄入APAP，导致Mincle/Syk通路的激活和随后释放大量促炎症物质调解人。然而，可以扭转这些影响在Mincle缺乏或KC删除。

Mincle加重慢性酒精性肝损伤由酒精滥用引起的先天免疫激活系统。IL-1受体相关激酶3（IRAKM）-Mincle轴首次报道被低浓度的脂多糖（LPS）和SAP130协同作用时导致IL-1受体相关激酶损伤影响慢性酒精中毒发生和发展的因素肝损伤(30).乙醇诱导的肝细胞损伤需要激活SAP130释放的Mincle/Syk信号通路乙醇暴露肝细胞，而低剂量LPS激活IRAKMMyddosome，显著增加Mincle的表达。随后，先前的一项研究发现，Mincle与SAP130通过以下途径增强炎症免疫细胞的浸润促进KCs分泌IL-1β。Mincle的缺陷或其下游通路的抑制降低了产量炎症因子和减轻酒精诱导的肝脏受伤。相反，Mincle信号的激活产生相反的效果(46).

在肝硬化患者和大鼠模型中急性-慢性肝衰竭（ACLF）多个器官的Mincle蛋白水平升高，包括心脏、肝脏、肾脏和脾脏，尤其是在肝衰竭模型中观察到较高表达。令人惊讶的是，这种上调并没有统一地导致下游的改善所有器官中的信号。而Mincle的显著增强在心脏、肝脏和肾脏中观察到下游信号传导，它在外周血单核细胞、脾脏中被破坏和小肠。这些发现表明Mincle可能对ACLF中观察到的免疫麻痹有显著影响(47).

Mincle在不同阶段的慢性肝损伤。代谢综合征肝脏表现为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其定义是肝脏脂肪堆积增加，但没有饮酒史。它主要是由肥胖引起的脂肪组织的炎症和纤维化，导致流入游离脂肪酸通过门静脉进入肝脏。最初，这会导致单纯性脂肪变性的发病，然后发展成为NASH。肝细胞因脂质而死亡过载，导致巨噬细胞将其包裹随后炎症细胞浸润，最终在NASH达到顶峰(48).

在公认的NASH模型中，科学家们观察到的肝细胞冠样结构（hCLS），令人想起显微镜下观察组织中的CLS。hCLS公司由聚集在脂质周围的CD11阳性巨噬细胞组成肝细胞内的液滴(43).hCLS中巨噬细胞与死亡肝细胞的相互作用导致吞噬作用，激活成纤维细胞，促进纤维化，导致肝硬化和肝细胞癌。从NASH动物模型和患者。此外，表达式胶原蛋白1、纤维化和枯否细胞标记物的水平分别为发现被抬高(47). 这些研究结果强烈表明Mincle导致肝纤维化加重纳什。

Mincle介导的炎症和免疫反应促进肺损伤

Mincle在肺炎中的作用主要在于其识别病原体和控制免疫反应的能力。Mincle具有识别和绑定各种病原体，包括细菌、真菌和病毒，引发清除病原体的免疫反应。沙尔马等(49)调查了肺炎脓毒症中的Mincle肺炎克雷伯菌(肺炎克雷伯菌)这表明Mincle在通过协调细菌清除机制发挥保护作用中性粒细胞。另一项研究表明，Mincle-Glc-DAGaxis是局灶性肺炎的肺保护性免疫因子通过肺炎链球菌(肺炎链球菌) (50). 此外，据透露白细胞，尤其是表达Mincle的中性粒细胞，起着在促进保护性法规方面的关键作用局部肺炎免疫肺炎链球菌(21).

值得注意的是，Rabes等(51)表明Mincle可以识别肺炎链球菌然而，Mincle-deficient的实验小鼠发现该受体没有显著的肺炎期间抗菌免疫反应的有益作用。换句话说，Mincle对局灶性肺炎的保护作用可能是不可或缺的，但在侵袭性肺炎球菌病（IPD）。石川等(4)揭示了明克尔的能力检测凋亡细胞并招募炎症细胞TDM诱导的肺肉芽肿的形成完全依赖于明克尔。因此，TDM和坏死细胞可能潜在合作促进肺的形成结核中的肉芽肿通过炎症分泌由Mincle介导的细胞因子/趋化因子。因此mincle-介导的免疫反应在肺部炎症性疾病中的作用似乎是双向的。相关已发表研究根据研究分组，建模和检测方法如下包含在补充文件中表硅.

肺损伤

Mincle识别并结合由死亡细胞，引发炎症反应促进受损组织的修复。然而，过度炎症可能导致肺损伤进一步加重。山崎等(三)显示Mincle识别并结合死者释放的SAP130肺泡上皮细胞，激活巨噬细胞增强肺损伤。费希尔等(52)建立小鼠致死模型恙虫病东方体(恙虫病O.tsugamushi)和培养的巨噬细胞和中性粒细胞参与研究免疫传感器与感染中的炎症反应过程。此外，选择性刺激Mincle表达通过以下方法在感染小鼠的肺部观察到O。恙虫病伴随着促炎因子的增加标记物和与1型反应相关的标记物。此外，它发现活菌和灭活菌处理巨噬细胞导致Mincle表达增强，同时与1型和M1相关的促炎症标记物水平升高响应。然而，其中一些标记是显著的Mincle细胞减少。Mincle的激活及其活性和灭活诱导的相关炎症特征恙虫病O.tsugamushi可能导致过度免疫反应，最终导致肺损伤和急性呼吸窘迫综合征。因此，Mincle可能成为肺炎和肺损伤的治疗。需要进一步研究论中国证券市场的具体作用机制和监管策略肺炎和肺损伤。

在代谢紊乱方面，Mincle增加脂肪组织炎症

肥胖是代谢的关键因素综合征，一种影响多个器官的常见代谢状况。一个在肥胖脂肪组织中发现的独特CLS由巨噬细胞包围的分解脂肪细胞(53). 在CLS内，脂肪细胞和巨噬细胞协同创造旁分泌途径，导致脂肪组织长期发炎。脂肪组织增加炎症可促进组织纤维化，进而导致异位脂肪组织积聚与胰岛素抵抗。

由于Mincle参与CLS脂肪组织的生成、成纤维细胞活化和转化促进炎症和纤维化。Mincle在巨噬细胞部分由棕榈酸酯通过TLR4/NF-κB通路显示脂肪显著增加肥胖小鼠和人类的组织(54). 此外，Mincle表达式为在骨髓来源的促炎性M1巨噬细胞中观察到细胞在体外，将其与抗炎M2巨噬细胞。因此，Mincle可以促进脂肪组织炎症的发生和发展由肥胖引起的。Mincle与肥胖相关代谢病的发病，表明其可能成为肥胖相关疾病的干预目标，因此，提供了有希望的可能性。

Mincle促进了初始阶段和脑神经系统炎症的进展损害

TBI是指由外部因素引起的脑损伤机械力导致神经元损伤、小胶质细胞活化以及随后的神经炎症过程。这可能导致大脑功能的暂时或永久性损伤(55，56).此外，先天免疫反应和炎症活动以下TBI密切相关(57，58).因此，确定针对神经炎症的干预措施过程在TBI的治疗中至关重要。

根据de Rivero发表的研究瓦卡里等(59)，是的发现SAP130可以激活皮层神经元中的Mincle，导致合成炎症细胞因子TNF。此外，在两个大脑中都观察到Mincle和SAP130水平升高从患者和脑损伤动物模型。随后，研究人员发现SAP130和Mincle中和剂的应用培养皮层神经元上的抗体有效抑制Mincle信号传导，导致TNF生成减少。这些发现提出了SAP130激活Mincle的潜在机制皮层神经元，导致磷酸化的上调（p） -Syk表达，从而触发TNF生成和引发炎症反应。

他等(60)发现BAY61-3606抑制了Mincle/Syk信号通路并促进炎症前小胶质细胞转为抗炎表型。这个有效抑制小胶质细胞迁移，有助于小胶质细胞介导的神经炎症的减轻和改善因此，Mincle信号是参与TBI后神经炎症的发展以Mincle信号通路为靶点可能是一个有前途的TBI的治疗方法。

非TBI

薄荷糖对脑损伤有有害影响可能是减少对神经血管单位和增强脑损伤后的神经功能。是的发现Mincle信号通路有助于脑出血后早期脑损伤的发展。蛛网膜下腔出血（SAH）大鼠表现为升高IL-1β水平较高的同侧大脑半球和CARD9、Mincle、Syk磷酸化和SAP130系列(61). 总之，小胶质细胞Mincle表达上调和激活脑损伤时神经元释放的炎症介质，加剧炎症的发生反应和促进脑损伤的进展。相反，阻断Mincle通路可以抑制炎症，减轻脑损伤，增强神经元功能。

虽然没有直接证据表明Mincle和神经变性之间的直接联系可以作为神经退行性疾病的一个有前途的分子靶点疾病。神经变性包括一组疾病包括神经功能丧失，如帕金森氏症疾病、老年痴呆症、亨廷顿病和阿尔茨海默病疾病。在这些疾病中，神经损伤和死亡导致神经炎症反过来加剧神经损伤，形成恶性循环。神经炎症是神经退行性疾病(62–65).如上所述，Mincle的抑制作用可以减弱神经炎症与神经功能损伤(60). 假设神经元细胞凋亡可能因年龄增长而发生(42)，毒品(66)和脑损伤(67)Mincle识别并绑定神经死亡信号，引发神经炎症。A上一个研究确定TH17细胞是中枢神经系统的介质炎症，提示他们可以感知危险信号通过Mincle(68). 也许是这个炎症反应在短期内对去除死亡细胞和组织修复，但持续存在过度炎症会对健康神经元产生毒性影响。其次，激活Mincle信号可能促进生产炎症因子。这些炎症因子会进一步加重神经炎症和神经损伤(55，56).此外，Mincle似乎在通过影响神经元自噬和细胞凋亡过程。另一项研究表明痴呆大鼠的神经炎症可通过以下途径得到有效缓解减少胶质细胞增殖和抑制神经元细胞凋亡/自噬(69).因此，Mincle可能是介导神经退行性疾病通过其参与神经炎症。需要进一步的研究来证实这些假设。

分泌物与自身免疫性疾病

自身免疫性疾病表现为对自身抗原的免疫耐受，导致持续炎症和对多器官系统不可修复的损害(70). 许多复杂的疾病，如葡萄膜炎、特应性皮炎和多发性硬化症（MS）(71，72)，被归类为自身免疫疾病。在各种自身免疫性疾病中，Mincle发挥促炎作用，从而调节这些疾病的进展疾病。

Mincle与皮肤炎症有关。作为PRR在皮肤表面表达，Mincle在皮肤中上调创伤并直接识别硫酸胆固醇，导致微小依赖性促炎反应。Mincle的激活硫酸胆固醇触发各种促炎介质，有助于特应性皮炎。在过敏性接触的实验模型中皮炎、皮肤炎症反应明显减少当Mincle缺席时，情况严重，表明Mincle促进皮肤炎症(19). 这些发现强调了Mincle在推动发病和过敏性皮肤炎症的进展及建议作为相关皮肤治疗干预靶点的潜力混乱。银屑病是一种免疫和炎症性疾病，而Mincle是维持M1巨噬细胞的关键因素促炎过程中的表型。先前的研究证实Mincle在巨噬细胞中表现出显著上调来源于患有银屑病的个体和小鼠模型。此外，它揭示了Mincle途径的重要作用在巨噬细胞介导的银屑病中，并证明抑制巨噬细胞中的小颗粒可以抑制皮肤损伤。随后，研究发现Mincle可以改善银屑病小鼠模型的症状(73). 因此，本研究建议针对Mincle的治疗干预可能提供一种新的银屑病的治疗方法。

Mincle在MS中起着致命的作用，并促进类似MS的神经炎症生长。MS是一种慢性炎症影响中枢神经系统的自身免疫性疾病以炎症和轴突变性为特征，导致各种症状，如肌肉无力、痉挛、疲劳、，视觉和感觉障碍、认知障碍和膀胱/肠功能障碍(74–76).恩迪亚耶等(77)证明Mincle参与了MS相关炎症。抑制MCL/Mincle信号通路削弱了在中枢招募T细胞的能力神经系统(78). 此外，在MS患者中，Mincle通路在外周血单核细胞(77).

Mincle在肠粘膜中起致病作用炎症。几项研究表明，Mincle途径是在人类炎症性肠病和动物模型。Mincle缺乏缓解结肠炎症。相反，使用激动剂激活Mincle加剧肠道炎症(79). 另一项研究表明Mincle通路可诱导炎症因子的释放通过巨噬细胞凋亡(2).

Mincle可能与类风湿关节炎（RA），被认为是RA的生物标志物。Mincle rs10841845 G之间可能存在性别相关等位基因与RA易感性(80). 此外，还发现Mincle在滑膜组织中的表达水平显著类风湿关节炎患者的发病率高于骨关节炎患者巨噬细胞中（OA）和Mincle表达水平较高与非巨噬细胞成分相比(81). Mincle可以成为这些疾病的生物标志物和治疗靶点。

水疱和纤维化

Mincle可诱导巨噬细胞肌成纤维细胞（MF）转化（MMT），促进纤维化发生

纤维化，一种免疫介导疾病(82)，是否标记有病理状态过度的细胞外基质（ECM）蛋白沉积导致器官衰竭。这是一种常见的病理结果慢性炎症疾病，如肝硬化、肺纤维化和肾纤维化。

如上所述，Mincle是一个关键的发起人巨噬细胞炎症和必要因子的维持者。尽管目前对Mincle促炎作用的研究主要关注急性疾病，如AKI，一个不断增长的身体有证据表明其与慢性炎症和纤维化。肺纤维化是一个过程以ECM异常重塑为特征。已经找到了Mincle在肺纤维化中的作用是通过炎症和纤维化相关信号通路的激活。具体而言，Mincle激活NF-κB等途径促进炎症和纤维化反应。此外，Mincle激活免疫细胞，如肺泡巨噬细胞和树突状细胞细胞，从而增强炎症和纤维化的程度回应(83). 此外，它还发现，通过阻止Mincle，肺纤维化的病理过程可能是有效衰减(84). 在人类非酒精性脂肪肝，Mincle上调伴随着胶原蛋白生成的增加。类似地，在酒精性脂肪肝、肝硬化和慢性脂肪肝的动物模型肝衰竭，Mincle激活显著增强肝脏胶原蛋白合成，突显其在慢性病中的重要作用肝纤维化(47). 田中(53)发现了Mincle促进CLS的形成和脂肪组织纤维化脂肪组织巨噬细胞，可导致脂肪减少组织储存能力、胰岛素抵抗和异位脂质堆积(85). Mincle公司激活诱导纤维素酶相关基因，从而促进MF的形成。渡边捷昭表示等(86)异甘草素（ISL）可减少间质血管纤维化相关基因TLR4与Mincle-刺激脂肪组织和巨噬细胞之间，缓解瘙痒。此外，研究报告显示Mincle在UUO诱导的肾纤维化中的表达，主要在巨噬细胞和特定单体中表达针对Mincle的中药有效抑制其表达，从而改善肾纤维化(87).

值得注意的是，之前的一项研究表明MMT具有在肺间质纤维化发展中的作用慢性肾移植损伤(88). 浸润的巨噬细胞表现出转化为MF的显著能力促进致病性纤维化的关键细胞驱动因素ECM蛋白质的过度合成。肾组织活检在患有各种肾脏疾病的患者身上进行，显示MMT细胞的存在。观察到MMT细胞在急性炎症或硬化病例中几乎不存在病变，但在活动性纤维化病例中明显存在表明MMT细胞在进行性肾纤维化(89). 这个过程MMT与黄斑纤维化的发病机制有关与新生血管年龄相关性黄斑变性相关，最终导致视网膜纤维化(90). 因此，假设巨噬细胞Mincle可诱导MMT，从而促进纤维化发生。

药物对Mincle的抑制作用减轻炎症相关疾病

许多药物可以预防AKI，阻碍炎症的发生是通过抑制巨噬细胞的激活发出信号。棕褐色等(91)发现姜黄素可以减轻肾脏炎症并增强通过阻断Mincle通路进行CIAKI。姜黄素有效抑制Mincle在CIAKI中的表达，从而抑制Syk/NF-κB的信号通路，由Mincle激活和维持，以及M1巨噬细胞表型。这导致减少释放促炎因子并促进巨噬细胞向M2表型的极化，最终缓解CIAKI炎症。因此，他们表现出肾性保护顺铂诱导的肾毒性。类似影响在AKI的槲皮素治疗中发现。槲皮素显著抑制LPS诱导的炎症表达和分泌包括骨髓源性巨噬细胞中的IL-6、IL-1β和TNF-α（BMDMs）并降低Mincle/Syk/NF-κB的活性信号传导，从而减轻顺铂诱导的AKI(92). 此外，刁等黄芪蒙古煤仓和三七（A&P）配方奶粉干预LPS诱导的巨噬细胞炎症细胞模型和顺铂诱导的小鼠AKI模型。结果显示A&P显著抑制Mincle的表达水平在体外和体内，并减少了表达LPS刺激的BMDM细胞中IL-1β、IL-6和TNFα的分泌(93). 雷等(94)建立了CIAKI小鼠模型和骨髓源性巨噬细胞（BMDM）和巨噬细胞肾小管上皮细胞（mTEC）巨噬细胞中的Mincle加剧了LPS诱导的炎症和mTEC中的坏死凋亡。研究还表明蒿甲醚抑制AKI巨噬细胞Mincle的表达老鼠。然而，在BMDMs中Mincle的过度表达恢复了蒿甲醚抑制mTEC的损伤和坏死凋亡。这表明蒿甲醚可能通过以下途径改善AKI患者的肾功能抑制巨噬细胞介导的炎症，减少损伤肾小管细胞坏死性凋亡。此外，BAY61-3606可以抑制Mincle并降低ROS的生成以及炎症因子的释放，最终减少肾脏炎症(95). 还含有冬凌草甲素通过肾脏IRI发挥抗炎作用机制(96).

某些药物对慢性病有保护作用肾脏疾病（CKD）通过以下途径减轻肾脏炎症阻断巨噬细胞中Mincle信号的激活。棕褐色等(96)建立了一个5/6肾切除术诱导的CKD动物模型以及在体外和体内利用LPS建立巨噬细胞炎症细胞模型尿毒症毒素。在本研究中，Mincle的激活是在CKD小鼠的肾脏和肠道以及毒素刺激的巨噬细胞A&P配方奶粉与双歧杆菌的联合治疗。随后的研究结果表明A&P联合双歧杆菌治疗尿毒症毒物刺激Mincle基因可消除RAW264.7细胞的炎症反应过度表达。这些结果表明含有双歧杆菌的A&P可以保护肾脏免受CKD通过下调巨噬细胞介导的损伤通过抑制肾脏和肠道炎症Mincle信号(97).此外，A&P可以抑制Mincle，导致肾脏炎症反应，最终导致增强糖尿病肾病患者的肾功能(98). CKD-保护药物有也发现通过靶向性降低肾脏炎症Mincle，减少肾纤维化并改善在肾功能方面。廖等(87)发现ISL表现出稳健抑制两种BMDM中Mincle的mRNA和蛋白表达和UUO模型，同时抑制Syk的磷酸化和NF-κB，即Mincle的下游。因此，纤维化标志物的表达降低。值得注意的是，恰恰相反当使用其激动剂刺激Mincle时，观察到了结果。这表明ISL对UUO通过抑制Mincle及其下游诱导CKD炎症途径，从而抑制肾纤维化。总之，许多肾脏保护药物实现了通过抑制Mincle发挥肾脏保护作用。

杨最近发表的一项研究等(99)揭示了联合治疗骨髓间充质干细胞（BMSCs）铁（III）-槲皮素复合物（IronQ），具有优良的双重性功能与MRI成像探头的使用有利于循环前血管生成细胞的刺激剂微分(100–102)，缓解脑内症状通过改善炎症引起的神经系统出血通过抑制Mincle/Syk信号通路导致的缺陷。BMSC与IronQ结合产生的条件培养基减少LPS诱导的炎症、Mincle表达及其BV2细胞系的下游靶活性。线路接口单元等(103)建立非物质文化遗产模型使用自体血液注入尾状核。他们发现针刺百会（DU20）和曲宾（GB7）持续30分钟，每12小时一次，共三次，神经功能显著改善，大脑功能减退水肿。这是通过抑制免疫反应和Mincle、Syk、CARD9和IL-1β的表达。这些发现证明针刺百会和曲宾可能是改善相关神经功能缺损的有效治疗脑出血。另一项研究(104)展示了3D球状培养的间充质干细胞（MSCs）降低水平小胶质细胞Mincle，从而增强抗炎作用间充质干细胞对小胶质细胞的作用以及提高其归巢能力。这些效果与改善大鼠缺血半球。谢等(33)发现人类白蛋白会减弱SAP130诱导Mincle上调及随后的小胶质细胞SAH后抑制Mincle/Syk/IL-1β的炎症反应发出信号。总之，几种神经保护治疗通过抑制Mincle来减轻大脑损伤信号通路。

在表二，通过Mincle相关途径进行治疗的研究有总结，包括中草药提取物（姜黄素、，青蒿琥酯、冬凌草甲素、ISL）、天然单体（槲皮素）、中国中药复方（A&P），一对穴位（百会和曲宾）、Mincle抑制剂（BAY61-3606）、MSCs和Mincle-中和抗体。这些治疗主要通过Mincle/Syk途径缓解炎症，从而为治疗作用。然而，需要更多的研究来证实Mincle在这些疾病中的作用。

表二：。 疾病研究综述通过Mincle相关途径进行治疗。

表二：。

疾病研究综述通过Mincle相关途径进行治疗。

	干预药物	已干预通路	缓解疾病模型	（参考文献）
肾	姜黄素	Mincle/Syk/NF-κB信号	顺铂诱导的AKI公司	(91)
	槲皮素	Mincle/Syk/NF-κB信号	顺铂诱导的AKI公司	(92)
	答：	Mincle/Syk/NF-κB信号	顺铂诱导的AKI公司	(93)
	青蒿琥酯	Mincle/RIPK1/RIPK3/MLKL信令	顺铂诱导的AKI公司	(94)
	61-3606海湾	Mincle/Syk/NF-κB信号	IRI诱导的AKI公司	(95)
	冬凌草甲素	Mincle信号通路	肾IRI	(96)
	A&P合并具有	Mincle/NF-κB信号	慢性肾脏疾病失败	(97)
	双歧杆菌
	答：	Mincle/CARD9/NFκB信号	糖尿病患者肾病	(98)
	异甘草素	Mincle/Syk/NF-kappa公司B信号	UUO诱导的CKD患有肾纤维化	(87)
大脑	预处理的骨髓基质干细胞使用IronQ	Mincle/Syk公司信号通路	炎症和脑出血后神经功能缺损	(99)
	针灸（百会和曲宾点）	Mincle/Syk/CARD9/IL-1β信号	神经病学的脑出血后的功能障碍和脑水肿	(103)
	3D球体培养的MSCs	Mincle信号通路	缺血损伤大脑	(104)
	人白蛋白	Mincle/Syk/IL-1β信号通路	发炎的SAH后的响应	(33)
	61-3606海湾（间隔）	Mincle/Syk公司信号	神经炎症TBI后	(60)
自身免疫疾病	Mincle-中和抗体	Mincle Syk公司通路	银屑病	(73)

[一]明克尔，巨噬细胞诱导的C型凝集素；Syk，脾脏酪氨酸激酶；A&P、，蒙古黄芪煤仓和巴拿马三七配方；RIPK，接收器交互丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；MLKL，混合谱系激酶结构域类假激酶；缺血再灌注损伤；AKI，急性肾损伤；铁Q，铁（III）-槲皮素复合物；CKD，慢性肾脏疾病；UUO，单侧输尿管梗阻；骨髓间充质干细胞，骨骼骨髓间充质干细胞；脑出血；SAH、，蛛网膜下腔出血；CARD9，半胱天冬酶招募域9；MSC、，间充质干细胞；创伤性脑损伤。

炎症轴和纤维化轴

炎症是一种正常的生理反应，这是身体对外界刺激的保护性反应(39). 炎症反应通常包括炎症释放等过程介质、白细胞浸润和组织修复。然而，当炎症反应持续时间过长或频繁发生时，它导致组织损伤和炎症持续反应，促进炎症向纤维化(105).

纤维化是一种病理过程，是一个常见阶段在多种器官炎症病变的进展中，通常发生在长期或重复的组织损伤后并且通常以胶原和发动机控制模块(106). 病理学纤维化的过程是巨噬细胞和转化生长因子-β等多种细胞因子的释放内源性/外源性因素损伤器官后IL-1β(107). 这些细胞因子聚合器官内固有细胞通过受体向成纤维细胞转化在细胞膜表面，导致固有细胞、大量胶原蛋白和ECM的产生和器官纤维化的形成(39) (图。4). 这个过程通常会导致组织结构的改变和功能丧失，影响正常生理有机体的功能。

图4。 从炎症到纤维化。免疫细胞被激活、极化和招募以响应不同形式的组织损伤。炎症可能导致更多组织损伤或开始纤维化和组织愈合。生产通过侵袭胶原蛋白产生的造血细胞来获取胶原蛋白（纤维细胞）和固有间充质成纤维细胞。本地间充质成纤维细胞的招募和激活导致肌成纤维细胞形成。通过内皮细胞迁移，造血纤维细胞被吸引，然后局部刺激生成基质蛋白。除了导致纤维化外，炎症细胞也控制基质的周转图形是使用Figgraw 2.0创建的(https://www.figdraw.com; 杭州慧科燕科技有限公司）。

炎症到纤维化的转变起着在许多疾病如肝纤维化、肺纤维化和心脏纤维化都与彼此之间(108–110). 因此，重要的是研究炎症向纤维化转变的机制预防纤维化的发生。

众所周知，免疫分子程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞等途径死亡配体1（PD-1/PD-L1）(111)或NY-ESO-1/MAGEA(112)在疾病中扮演重要角色发展和干预。与Mincle类似，PD-1/PD-L1将炎症和纤维化相关疾病范围。之前的研究表明MSCs的PD-1/PD-L1信号通路有效地减弱了肺组织的炎症反应，导致纤维化(113). PD-1信号通路作为一种生物标志物对败血症或脓毒症患者免疫状态的评估休克，在风险分层和预后中起关键作用脓毒症患者的预测(114). 该观察结果还暗示激活PD-1/PD-L1信号传导的潜在可行性作为减轻炎症反应的途径肺纤维化的治疗。Mincle感觉到死亡细胞通过其主要内源性配体SAP130，表达其中涉及向免疫系统细胞(115). SAP130是组蛋白脱乙酰酶参与基因转录调控的蛋白质染色质结构与生物过程密切相关如细胞增殖、分化和凋亡。那里对于SAP130在纤维瘤治疗，这可能是一个有待研究的潜在课题。NY-ESO-1/MAGEA属于一组癌抗原，主要在生殖细胞和胎盘细胞中表达在恶性肿瘤细胞中异常表达。此外，这些抗原已被探索为肿瘤的潜在靶点免疫疗法(111，116). 然而，尚不清楚NY-ESO-1和MAGEA-4的免疫系统在炎症和纤维生成。没有明确证据表明在纤维化过程中的作用。

总之，Mincle与炎症和纤维化，包括炎症到纤维化。它促进炎症反应和通过激活炎症信号通路和诱导纤维化炎症细胞因子的产生。此外，Mincle可以与参与调节炎症和纤维化。这些发现提供了一个重要的进一步探索机理的理论基础炎症过度发展为纤维化的潜在原因以及相关疗法的发展。未来，明克尔可能为阻止炎症进展提供新的见解纤维化。

结论

Mincle是一种多功能受体。它在消灭病原体和保持免疫力方面发挥着至关重要的作用通过识别细菌、真菌、，寄生虫，甚至内源性配体。随着研究的深入，Mincle在免疫反应中的重要性和适应性变得更加明显，激发人们对其潜力的更多兴趣用于治疗不同的疾病。Mincle配体越来越被认为是由病原体产生的天然油脂。Mincle激动剂被刻意设计成免疫激活水平与自然核心因素，考虑这些配体的排列。此外，简化结构的过程已经开始。研究人员对海藻糖表现出了极大的兴趣二苯醚（TDB），由于其毒性最小，旨在利用TDB作为肿瘤亚单位疫苗和一些亚单位疫苗的佐剂传染病(27). CAF01、，TDB和脂质体的混合物在刺激方面表现出了良好的前景体液免疫和细胞免疫，使其适合作为传染病疫苗中的佐剂以及潜在的癌症免疫治疗，包括靶向性辅助疫苗肿瘤相关糖类抗原(71).

尽管如此无菌炎症中Mincle信号的抑制剂情况尚未得到广泛探讨。由于其在无菌炎症条件下引起炎症的能力，Mincle信号与各种疾病相关，促进炎症发展为纤维化，最终导致器官衰竭。小型复合拮抗剂的发现Mincle信号传输在减轻炎症，延长炎症进展转化为纤维化并阻止器官纤维化的进展。此外，Mincle已被证明与其他受体相互作用炎症和纤维化的信号通路。这些研究结果表明，明克尔是炎症-纤维轴和靶向Mincle可能是治疗炎症和纤维化疾病的有希望的策略。然而，Mincle促进炎症的确切机制纤维化仍不完全清楚。进一步深入有必要进行研究以阐明下游信号Mincle的途径，并确定细胞类型和环境Mincle发挥其促炎症和纤维化作用。此外，Mincle抑制剂或拮抗剂的开发需要仔细考虑潜在的副作用。

总之，Mincle是炎症和纤维化，是一种潜在的治疗方法目标。了解Mincle不仅能阐明炎症的发病机制和纤维化疾病，也为新型抗炎和抗纤维化疗法。

补充材料

支持数据

致谢

作者想感谢RuiZhi Tan博士（中西医结合研究中心医学，附属中医医院中国泸州西南医科大学），感谢他在这份手稿的写作。作者还想感谢Maryam Mazhar博士（中西融合研究所中国泸州西南医科大学医学院）润色手稿的语言。

基金

本研究由《民族传统汉语》资助医药传承创新团队（批准号：。ZYYCXTDC-202207），四川省科技计划（赠款编号2022YFS0621、21ZDYF0348和2022YFH0118），国家天然气中国科学基金（批准号82205002）泸州西南医科大学科技战略合作项目（批准号：2021LZXNYD-P04和2021LZXNYD-D13）和西南医科大学自然科学青年项目（批准号：2019ZQN179）。

数据和材料的可用性

不适用。

作者的贡献

ND和LW构思了审查。YZ和JCL编写了原始草案编制。YZ和HS编写、审查和编辑手稿。JL和HS帮助绘制图形/生成表格包括在文章中并修改了手稿。所有作者阅读并批准手稿的最终版本。数据身份验证不适用。

道德批准和同意参与

不适用。

患者同意发布

不适用。

竞争性利益

作者声明他们没有竞争对手利益。

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