MicroRNA‑mediated regulation of muscular atrophy: Exploring molecular pathways and therapeutics (Review)

Jung,Woohyeong; Juang,Uijin; Gwon,Suhwan; Nguyen,Hounggiang; Huang,Qingzhi; Lee,Soohyeon; Lee,Beomwoo; Kwon,So-Hee; Kim,Seon-Hwan; Park,Jongsun

doi:10.3892/mmr.2024.13222

微RNA介导的肌萎缩调控：探索分子途径和治疗方法（综述）

作者：
- Woohyong Jung先生
- Uijin Juang公司
- 苏焕Gwon
- 黄江阮
- 黄庆智
- Soohyeon Lee公司
- 李博宇（Beomwoo Lee）
- So-Hee Kwon先生
- Seon Hwan Kim先生
- 琼森公园
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附属公司：韩国大田市中南国立大学医学院药理学系，韩国仁川21983，韩国延世大学延世药学研究所药学院，中南大学医学院肿瘤研究所神经外科，大韩民国大田35015
在线发布时间： 2024年4月9日 https://doi.org/10.3892/mmr.2024.13222
物品编号： 98
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摘要

肌肉萎缩会导致肌肉质量和力量的丧失，是各种疾病患者的一个重要问题。了解这种疾病的分子机制对于设计有针对性的治疗至关重要。微RNA（miRNAs）已成为基因表达的关键调节器，在许多细胞过程中发挥着重要作用，包括维持肌肉稳定性。一个错综复杂的miRNAs网络精细地调节基因表达，影响与肌肉蛋白生成、肌肉分解和再生相关的途径。特定miRNA的失调与肌萎缩的发生有关，影响重要的信号通路，包括蛋白激酶B/mTOR和泛素蛋白酶体系统。本文综述了近年来在各种生理和病理条件下与肌萎缩相关的miRNA模式的研究，阐明了其复杂的调控网络。总之，本综述为肌萎缩患者的新型治疗方案的开发奠定了基础，并探索了其他调节途径，如自噬和炎症信号，以确保全面了解肌萎缩的多样性。本综述的目的是阐明与肌萎缩有关的复杂分子途径，并促进在不同临床情况下预防或逆转肌萎缩的创新和具体治疗策略的发展。

介绍

肌肉萎缩是指骨骼肌质量（SMM）和力量对一般健康和生活质量的深远影响病人(1，2). 肌肉萎缩与各种因素，包括衰老、静止不动、长期患病、，营养不良与遗传病(三，4).肌肉萎缩涉及几个复杂的分子机制，在开发时，了解其中的重要性有效的治疗策略。微RNA（miRNAs/miRs）很小RNA分子，通常大小为19-23个核苷酸转录后调节基因表达。miRNAs调节与细胞内蛋白质合成相关的信号，因此控制各种细胞过程，包括肌肉开发和维护(5，6). 在在肌肉萎缩的背景下，miRNAs可以促进或减轻肌肉损失(7); 因此，肌肉萎缩相关的基因和通路可以作为靶点以增加或减少肌肉消耗。骨骼肌萎缩表现为变化，包括肌肉纤维收缩以及肌肉细胞质、细胞器和所有细胞的丢失蛋白质(8). 生物标记物是生物或病理过程的可测量指标，以及是监测、诊断和预测的宝贵工具疾病的治疗反应(9). 生理和病理变化伴随的骨骼肌萎缩可以作为生物标志物。萎缩当蛋白质水解速率超过蛋白质速率时发生合成。骨骼肌萎缩与高脂肪和高糖的摄入，这通常与西方饮食，以及衰老和长期疾病，如如糖尿病、肥胖、心力衰竭、阿尔茨海默病和恶病质(10). 了解原因肌肉萎缩在各种情况下发生对其预防和治疗。

肌肉萎缩和肌肉萎缩：定义、诊断和影响

肉毒杆菌是最具代表性的疾病与肌肉萎缩症状相关。2010年老年人结肠炎工作组（EWGSOP）成立肌肉减少症的三个诊断标准：肌肉质量的变化，肌肉力量和体能(11). 肌肉减少症的诊断需要低肌肉质量（LMM）和低肌力（LMS）或低物理性能（LPP）(12). LMM由SMM指数确定<8.90 kg/m2; LMS通过手动跳闸进行识别男性力量<30公斤，女性力量<20公斤；LPP为步速≤0.8米/秒(13). 根据EWGSOP，肌肉减少可分为三个亚组：弧前减少症、肌减少症根据LMM状态和是否存在或无功能损害（LMS和LPP）(11).

2018年，在以下方面达成了新的共识肌肉减少症的定义和诊断。EWGSOP2标准是根据以下研究确定的：2010年，弧前减少症、肌肉减少症和严重肌肉减少通常由LMS、LMM和LPP定义，分别(14). 几个建议进行肌肉减少试验和切断。LMS可以是通过测量握力和从固定位置(15).测量阑尾SMM（ASM）以评估肌肉质量和并且通过测量步行速度来评估LPP，确定短物理性能电池（SPPB）得分，并进行计时的徒步和400米步行测试。弧前减少从椅子上站起来的时间超过15秒试验，或男子握力<27公斤或<16公斤女性(14). 肉毒杆菌属当男性ASM<20 kg或女性ASM<15 kg时诊断，或者当ASM/高度2小于7.0 kg/m2对于男性或<5.5 kg/m2适合女性。严重的肌肉减少是当行走速度≤0.8 m/sec时诊断，SPPB得分为≤8分，定时启动测试要求≥20秒，400米步行测试未完成或需要≥6分钟才能完成(16). 肌肉质量可以是通过双能X射线吸收或生物电估算阻抗分析，结果可以根据高度进行修改或体重指数(17). 肌肉质量可以通过计算机断层扫描或磁成像进行评估共振成像；两者都提供了有关SMM、ASM、，第三腰椎肌横截面积和大腿中部横截面积(14，18). 此外，EWGSOP2建议使用SARC-F自我报告问卷，这是一个肌肉减少筛查试验包括五个问题；SARC-F公司预测LMS的敏感性为低至中等，但非常高特异性，因此可以检测到最严重的病例(14).

肌肉萎缩与行动能力下降有关(19)，下肌肉功能(20)以及代谢健康不佳(21). 此外，肌肉减少运动和休息能量消耗的便利性，以及脂肪团，不进行体力活动(22)以及肥胖。代谢健康是与所有这些因素密切相关。积累证据表明肌肉纤维的大小和数量减少更迅速>50岁。在此年龄之前，肌肉损失是小（<10%）；然而，在50到80岁之间，肌肉质量明显减少了30-40%(22，23).值得注意的是，这一过程是渐进的，可以通过定期进行缓解锻炼。肌肉损失会直接触发脂肪储存，因为先前储存在萎缩肌肉中的能量变成由于总能量较低，以脂肪的形式储存支出(24). 选择性更强、收缩更快的II型肌纤维萎缩随着年龄的增长，功能的衰退进一步加剧，导致肌力下降(图。1).

图1。

肌肉减少的严重程度和症状。肉毒杆菌分为弧前减少、肌肉减少和严重肌肉减少。严重肌肉减少的特征是肌肉质量、力量和性能。

疾病诱导期间miRNAs的调节肌肉丧失

疾病引起的肌肉萎缩是由各种miRNAs(图2). 对于例如，miR-23a/27a肌肉水平的增加是由添加腺相关病毒miR-23a-27a-24-2可以缓解糖尿病引起的下调性骨骼肌萎缩肌生长抑制素级联反应和胰岛素样蛋白上调生长因子-1（IGF-1）/磷酸肌醇3-激酶/Akt信号传导通路(25). 此外，血浆据报道，miR-1-3p水平在患有肌肉减少和充血性心力衰竭与无肌肉减少患者；这些患者的血浆miR-1-3p水平研究表明，患者与双手抓举密切相关强度和SMM指数之间也存在显著相关性观察到miR-1-3p的表达和PKB/mTOR的激活之间的关系信号通路(26). 因此，miR-1-3p可能作为一种强健、特异和敏感的生物标记物伴有充血性心力衰竭的肌肉减少。另一项研究表明miR-142a-5p触发线粒体功能障碍，以丝裂原融合蛋白1为靶点的有丝分裂和凋亡，表明它可能是神经源性骨骼肌的关键控制器萎缩(27). 慢性肾脏疾病应激与骨骼肌萎缩有关尿毒症心肌病miR-26a水平。将富含miR-26a的外泌体注入慢性肾脏病小鼠模型的骨骼肌组织据报道导致肌肉萎缩和改善了心肌病症状，表明miR-26a表达增加有效降低胰岛素阻力。此外，叉头盒蛋白O1（FoxO1）被认为是miR-26a的直接靶点；它的修改是与胰岛素/IGF-1信号轴蛋白的变化相关水平。miR-26a激活PKB也被证明可以增强胰岛素/IGF-1信号通路，而抑制FoxO1和糖原合成酶激酶3β通过miR-26a降低胰岛素电阻(28). 此外，遗传病是肌肉的主要病理因素萎缩。miR-1是肌肉组织中最丰富的miRNA参与肌肉形成和肌肉的调节区别。miR-206是另一种肌肉特异性miRNA参与肌肉再生和修复(29). miR-1的上调Duchenne型肌营养不良(30). 面肩肱肌肌营养不良（FSHD）是一种由抑制骨骼肌中的双同源异型盒4（DUX4）基因。miR-675可以是通过抑制信使核糖核酸和DUX4蛋白水平(31).此外，肌萎缩侧索miR-338-3p上调硬化可能导致运动神经元变性(32).

图2。

miRNAs调节伴有肌肉萎缩的各种类型的疾病。miR、，微RNA；胰岛素样生长因子-1；PI3K、，磷脂酰肌醇3-激酶；Akt，蛋白激酶B；CHF，充血心力衰竭；最惠国待遇，丝裂原；FoxO1，叉盒蛋白O1；GSK-3β、糖原合成酶激酶3β；DMD，Duchenne肌肉营养不良；DUX4，双同源盒4；FSHD，面肩肱骨肌营养不良；肌萎缩侧索硬化症。

miRNA诱导的肌肉调节区别

肌肉细胞分化在肌肉萎缩。运动或损伤后，骨骼肌可以通过多用途卫星的作用有效再生单元格(33). 激活后，卫星细胞从休眠状态过渡到参与增殖和分化，最终转化为成肌细胞，进一步分化和融合形成多核肌管(34).这个复杂的肌生成过程是由一个复杂的基因网络。这个网络的核心是基础helix-loop-helix转录因子称为肌源性调节因子因子（MRF），包括成肌因子5、成肌细胞测定蛋白1、肌生成素和MRF4(35，36).miRNAs不编码蛋白质，是这个网络，针对特定的mRNA来精细调整基因表达式(37–40). 各种miRNAs调节肌肉肌肉细胞靶向基因的分化微分(图3).

图3。

影响肌肉细胞的miRNA区别。MuSC，肌肉干细胞；miR/miRNA，microRNA。

骨骼肌分化涉及多种miRNA，包括miR-24、miR-3074、miR-743a、miR-1a/206、miR-486、，miR-23a、miR-27、miR-19和miR-17。在新生小鼠中，miR-24-3p导致积极分割PAX7-阳性的人数增加肌肉干细胞，这是由于Hmga1和Id3对肌肉的分化和再生(41). 一种保守的miRNA，称为miR-3074-3p参与调节C2C12中Cav1的表达细胞和人类骨骼肌成肌细胞，最终增强肌生成(42). 这个miR-743a-5p活性的调节是调节成肌细胞分化，通过靶向Mob1b实现，骨骼肌发育和再生的另一个关键角色。值得注意的是，miR-743a水平升高会积极促进C2C12成肌细胞的分化(43). miR-1a-3p、miR-206-3p、miR24-3p和miR-486-5p是成肌细胞分化的调节因子通过MRTF-A 3′-非翻译区抑制MRTF-A的合成（UTR）。在肌肉发生过程中上调这些miRNAs抑制MRTF-A的翻译，允许进展到晚期区别。MRTF-A对肌肉的抑制作用miR-1a-3p、miR-24-3p结合后，分化减少和miR-486-5p到MRTF-A 3′-UTR(44). miR-23a-5p增强了C2C12成肌细胞增殖同时抑制它们的分化，从而影响肌肉纤维的组成(45). 肌源性分化是通过下调PAX3蛋白水平促进控制miR-27b，其靶向Pax3 mRNA的3′-UTR过程确保了强有力、快速的分化启动(46). miR-17影响细胞通过直接影响Ccnd2和Jak1在一定程度上增殖并通过靶向Rhoc降低细胞运动和细胞融合。值得注意的是，用miR-19治疗C2C12成肌细胞表明可以抵消miR-17的有害影响并有助于肌管发育(47).

miRNA诱导的泛素调节骨骼肌蛋白酶体系统

肌肉萎缩或肌肉组织萎缩，主要是由异常蛋白质降解引起的(48). 泛素蛋白酶体途径在这个过程中起着关键作用，通过识别和多泛素化蛋白的分解(49). 蛋白质的主要参与者泛素化是E3连接酶，带有肌肉环指1（MuRF1）Atrogin-1对肌肉组织具有特异性(50). 肌肉萎缩患者，MuRF1和Atrogin-1均过度表达；抑制这些蛋白质的活性可有效防止肌肉损失和减轻肌肉萎缩的影响(51，52).FOXO1、Atrogin1和MuRF1通过促进肌肉蛋白质通过泛素蛋白酶体的分解通路。几种miRNAs通过靶向调控肌萎缩诱导肌肉蛋白质的FoxO1、MuRF1和Atrogin-1退化。(图4).

图4。

miRNAs调节肌肉中的泛素-蛋白酶体系统。miR/miRNA，microRNA；FoxO3，叉箱O3；MuRF1，肌肉环纤维蛋白-1。

先前的研究表明，抑制miR-142a-3p降低Atrogin-1、MuRF1和Nedd4可能阻碍泛素蛋白酶体的激活与肌萎缩相关的系统和其他途径(53). 在骨骼肌中，miR-23a/27a通过降低E3水平减少萎缩泛素连接酶TRIM63/MuRF1和FBXO32/Atrogin-1导致肌肉萎缩(54). 当miR-182被引入地塞米松处理的C2C12肌管，它与特别是FoxO3的3′-UTR，减少FoxO3控制的各种基因，如Atrogin-1(7). 此外，miR-672-5p治疗通过靶向性降低卵巢切除诱导的表达增加Atrogin-1和MuRF1(55).

miRNA诱导的恶病质调节

恶病质是一种与癌症患者的肌肉和脂肪组织意外丢失或慢性炎症疾病；这种疾病严重损害患者预后并增加死亡率。然而，很少对恶病质有既定的干预或治疗(56). 癌症的发病机制恶病质的特点是蛋白质和能量之间的不平衡由各种因素引起的水平，包括新陈代谢下降食欲下降(57–61).各种miRNAs参与恶病质诱导的肌萎缩(图5).

图5。

调节肌肉萎缩的miRNA由癌症恶病质引起。miR/miRNA，microRNA；LIF，白血病抑制因子。

糖尿病患者肌肉蛋白的降解恶病质通常由泛素蛋白酶体系统促进并通过E3连接酶激活启动(62). FoxO的抑制作用据报道，转录活性可以抑制肌肉纤维恶病质患者的萎缩(63). miR-486抑制E3泛素连接酶通过减少FoxO1蛋白表达和增加FoxO2活性磷酸化(64). 然而，miR-21结合并触发Toll样受体7的作用，通过c-Jun N末端激酶导致肌肉细胞凋亡最终导致萎缩(65). 患者的肌肉分解代谢肺癌可归因于白血病的激活抑制因子（LIF）通过下调miR-29c表达式。LIF已被证明通过丝裂原活化蛋白激酶和JAK/信号转导子转录途径激活物(66). 肿瘤释放的外体miRNAs，如作为miR-195a-5p和miR-125b-1-3p，靶向Bcl-2并诱导肌肉通过逆转Bcl-2介导的细胞死亡抑制结肠癌和恶病质患者(67). 血清miR-203水平升高据报道，结直肠癌患者也扮演着肌肉减少的独立危险因素；miR-203诱导细胞凋亡通过下调人类骨骼肌中的survivin单元格(68). 值得注意的是，miR-181a-3p口腔鳞状细胞癌中外体调节内质网应激途径，触发肌肉萎缩和肌肉细胞凋亡(69). 几个研究表明，miR-181a家族以3′-UTR为靶点减少Grp78的表达并增加其敏感性癌细胞和肌肉细胞的凋亡(70–73).

调节性miRNA在神经原性中的作用肌肉萎缩

骨骼肌失神经导致严重肌肉萎缩之前有几个细胞变化增加质膜的通透性，降低静息膜潜在并加速蛋白质分解(74). 骨骼肌的神经有维持生理肌肉张力和功能的关键作用(75–77). 去神经化之后是严重的肌肉萎缩和无力，伴有各种细胞改变(78–80)破坏离子平衡(81–83)加速蛋白质分解代谢(84–86). 神经源性肌萎缩可能调节miRNA水平，而下调miRNA可能缓解神经源性肌萎缩(图6).

图6。

调节神经原性的miRNAs肌肉萎缩。miR/miRNA，microRNA。

据报道，miR-142a-3p表现出最多小鼠骨骼中miRNAs的差异表达失神经后肌肉(87).这种miRNA被认为是细胞命运的关键调节剂造血系统(88). 这个击倒miR-142a-3p可减轻体重下降，肌肉强度和肌肉纤维横截面积神经损伤，增加间充质干细胞数量，以及增殖相关基因的表达水平和易受Mef2a介导的分化抑制。此外，神经区域的神经再生检测到损坏(53). 在另一项研究表明，去神经支配会引发miR-206水平增加，表达水平下降肌纤维源性外泌体中的miR-1、miR-133a和miR-133b(79). 此外，miR-206过度表达减弱失神经诱导的骨骼肌通过抑制TGF-β1和HDAC4信号，以及促进卫星细胞分化(89). CRISPR/Cas9介导的编辑miR-29b通过以下途径预防失神经诱导的肌萎缩PKB-FoxO3A-mTOR信号通路的激活和抑制血管紧张素Ⅱ诱导小鼠心肌细胞凋亡，增加其运动能力(90). 尤其是，失神经对肌肉组织miRNA影响的探讨表达结果表明，去神经支配会引起miRNA表达谱；特别是miR-21和miR-206在3、7和14天后，血药浓度明显升高天。斯里瓦斯塔瓦等(91)报告miR-125b-5p升高在类似条件下，可能作为一种治疗失神经性肌萎缩患者的靶点。两者都有miR-34c-5p和miR-142a-3p在失神经骨骼肌(92).阿比尤斯等(93)显示三种miRNA（miR-181a-5p、miR-324-5p和miR-451a）骨骼肌和患者血清样本中过度表达伴有脊髓性肌萎缩。

未来展望

最近对肌肉miRNAs的研究提高了我们对错综复杂的监管机制的理解控制肌肉发育、维持和疾病。探索miRNAs在肌肉生物学中所起的作用对基因转录后控制的宝贵见解表达，突出这些小公司所起的关键作用RNA分子参与各种细胞过程。尽管如此重大进展、若干挑战和知识差距保留；值得注意的是，miRNAs发挥作用的特定机制它们对肌肉细胞中靶基因的影响尚不清楚。因此，有必要进行进一步研究。此外，miRNAs的上下文相关功能及其相互作用其他非编码RNA仍然是重要的研究领域。基因组学等组学技术的集成，转录组学和蛋白质组学可能会增强我们的理解肌肉生物学的调节网络。miRNA-介导的肌肉调节的研究前景萎缩提供了显著的可能性，但也带来了显著的影响挑战。改善基于miRNA的治疗至关重要临床应用策略。有效翻译肌肉铸型疾病治疗的研究结果对于探索临床前模型和临床中的miRNA模拟物或抑制剂试验。个性化医疗方法的发展也是非常有希望。了解各种miRNA水平如何变化在个人之间，并根据这些调整干预措施差异，将提高治疗效果并将潜力降至最低副作用。此外，miRNAs可能有价值肌肉早期检测和监测的生物标志物萎缩。miRNA信号的建立与不同阶段的肌萎缩可能有助于及时干预并改善患者预后。

致谢

不适用。

基金

本研究由National Research资助韩国政府资助的韩国基金会（韩国财政部）教育、科学和技术；授予编号。NRF-2021R1A2C1008492和NRF-2020R1F1A1049801）。

数据和材料的可用性

不适用。

作者的贡献

WJ、UJ、SG、HN和JP促成了这一概念以及研究的设计。WJ编写了手稿。WJ、UJ、SG、HN、QH、SL和JP编写了手稿。WJ、UJ、SG、HN、SL和BL搜索了相关文学。SoHK、SeHK和JP对手稿进行了批判性审查。数据身份验证不适用。所有作者都为修改手稿，阅读并批准最终版本手稿。

道德批准和同意参与

不适用。

患者同意发布

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争对手利益。

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