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新型冠状病毒SARS-CoV-2被认为于2019年在中国出现,并自那时起在全球传播,导致全球大流行。了解SARS-CoV-2及其变异体的结构和功能对于开发疫苗和治疗方法以应对新冠肺炎至关重要。
2022年5月19日更新
概述
SARS-CoV-2的早期基因组分析表明,它与SARS-CoV-2一起属于β冠状病毒属B谱系1,2冠状病毒是一种被包裹的单链RNA病毒,其特征是从其表面突起的棒状尖刺和异常大的RNA基因组三SARS-CoV-2基因组编码四种主要结构蛋白:尖峰蛋白(S)、核衣壳蛋白(N)、膜蛋白(M)和包膜蛋白(E),每种蛋白都是构成病毒颗粒所必需的三.
与所有冠状病毒一样,SARS-CoV-2利用S糖蛋白介导进入宿主细胞。该蛋白包含两个亚单位:S1亚单位,包含受体结合域(RBD)和N末端域(NTD),第二个S2亚单位介导病毒和宿主细胞膜的融合4.
SARS-CoV-2 S蛋白最初通过S1 RBD与宿主细胞表面的ACE2受体结合。S1随后从病毒表面脱落,使S2与宿主细胞膜融合。这个过程依赖于S蛋白的激活,通过蛋白酶Furin和TMPRSS2在两个位点(S1/S2和S2')进行切割。S1/S2位点的呋喃裂解可能导致病毒S蛋白的构象变化,从而暴露RBD和/或S2结构域。据信,SARS-CoV-2 S蛋白的TMPRSS2裂解能够使病毒衣壳与宿主细胞融合,从而允许病毒进入5,6.
S1蛋白亚单位中RBD的暴露产生了不稳定的亚单位构象。因此,在结合过程中,S1在两个状态之间进行构象重排,称为上构象和下构象。下行状态暂时隐藏RBD,而上行状态暴露RBD,但暂时破坏蛋白质亚基的稳定7,8,9在三聚体S蛋白中,三个RBD头中只有一个以可接近的构象存在,以结合人类血管紧张素2(hACE2)宿主细胞受体10.
在SARS-CoV-2关注变异体(VoCs)中发现的许多突变是在S基因中发现的,最常见的是在S1/RBD区域。许多这样的突变已经被证明可以提高ACE2的亲和力S1,并提高RBD的灵活性和切割效率以增强感染11然而,与之前的变体不同,Omicron在TMPRSS2存在的情况下显示出切割效率降低以及细胞进入受损12这被认为是因为Omicron更依赖于内体通路。
替代SARS-CoV-2细胞进入机制
除了结合ACE2外,越来越多的证据表明SARS-CoV-2还可以结合其他表面蛋白以进入细胞。事实上,与严重急性呼吸系统综合征冠状病毒相比,严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型的传播性增加,可能是由于细胞受体数量增加,使病毒能够穿透宿主细胞。
研究表明,Neuropilin-1和Neuropolin-2都能结合SARS-CoV-2 S蛋白的裂解形式来介导宿主细胞进入13, 14. 神经纤毛蛋白在神经元中表达,为病毒进入神经系统提供了一个进入系统,这已在人类新冠肺炎尸检的神经病理学分析中观察到14NP受体的抗体阻断、受体突变和结构研究都支持NP作为SARS-CoV-2 S蛋白的细胞受体的作用13, 14除已知的ACE2受体外,与细胞表面的NP受体结合可增强SARS-CoV-2感染,并可能解释与SARS-CoV感染相比,SARS-CoV2感染的组织向性增加13, 14.
一项初步研究表明,SARS-CoV-2 S蛋白能够与细胞表面的CD147结合,随后进入细胞15。作为本研究的一部分,在体外抗病毒试验表明,美普拉珠单抗(一种抗CD147人源化抗体,可阻断S蛋白与CD147细胞表面受体的相互作用)显著抑制病毒细胞进入。该抗体治疗新型冠状病毒肺炎的潜力的临床试验正在进行中16众所周知,血糖水平升高会上调CD147的表达,这有助于解释为什么糖尿病是新冠肺炎预后不良的因素17.
SARS-CoV-2病毒在人类宿主内的常见细胞靶点是神经细胞、血管内皮细胞以及呼吸系统和胃肠道内的上皮细胞18然而,已知ACE2仅在脑内低水平表达19结构模型研究表明,SARS-CoV-2可以与细胞表面的唾液酸糖蛋白和神经节苷脂结合20已知唾液酸在SARS-CoV-2靶向的所有细胞类型的表面高水平表达21包括神经细胞。这是包括流感在内的其他病毒的常见细胞进入机制22、MERS、SARS-CoV和HCoV-OC4323,并可能提供潜在的新治疗策略,使用药物降低新冠肺炎患者的唾液酸水平,以帮助防止SARS-CoV-2细胞进入24.
除这些因素外,一系列替代进入受体与SARS-CoV-2细胞进入相关,包括C型凝集素、DC-SIGN、L-SIGN、AXL和TIM125.
Abcam的产品仅用于研究,不用于诊断、治疗或任何其他目的。