条目-#274150-血栓形成性血小板减少性紫癜，遗传性；TTP公司-OMIM公司

 
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#274150

血栓性血小板减少性紫癜，遗传性；TTP公司


备选标题；符号

血栓性血小板减少性紫癜、遗传性、婴儿或成人
血栓形成性血小板减少性紫癜，先天性
微血管病溶血性贫血
血栓微血管病，家族性
UPSHAW-SCHULMAN综合征；美国航空母舰
SCHULMAN-UPSHAW综合征
凸起系数，缺陷
先天性微血管病溶血性贫血
血栓形成性血小板减少性紫癜，家族性


表型基因关系

位置 表型 表型
MIM编号		 继承 表型
映射键		 基因/位点 基因/位点
MIM编号
9季度34.2 血栓性血小板减少性紫癜，遗传性 274150 应收账 3 亚当斯13 604134
临床概要
 

继承
-常染色体隐性
呼吸系统
肺
-急性呼吸窘迫综合征（罕见）
腹部
肝脏
-黄疸，新生儿
GENITOURINARY公司
肾脏
-肾功能不全
皮肤、指甲和头发
皮肤
-黄疸，新生儿
神经的
中枢神经系统
-波动性神经症状
- 局部神经系统症状
- 意识障碍
- 困惑
- 颤抖
代谢特征
-发烧
血液学
-微血管病性溶血性贫血（Coomb阴性）
- 血小板减少
- 血栓微血管病（终末小动脉和毛细血管中血小板和纤维蛋白的透明血栓）
- 网织红细胞增多症
- 血吸虫细胞
实验室异常
-血红蛋白降低
- 血清乳酸脱氢酶（LDH）升高
- 血清结合珠蛋白降低
- 蛋白尿
- 显微镜血尿
- 血尿素氮（BUN）增加
- 肌酐增加
- 血浆中的超大血管性血友病因子（UL-vWF）
其他
-遗传异质性
- 由妊娠、药物、化疗、癌症、骨髓移植、感染引发
- 家族型-vWF-离开蛋白酶的体质缺陷
- 获得型-存在对vWF-分离蛋白酶的抑制性自身抗体（IgG）
- 在成人中，可能被认为是溶血性尿毒综合征（HUS，235400)
分子基础
-由von Willebrand-cleaving蛋白酶基因（ADAMTS13，604134.0001)
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▼ 文本

此条目使用数字符号（#），因为遗传性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是由ADAMTS13基因的纯合或复合杂合突变引起的(604134)，编码von Willebrand因子（VWF；613160)-切割蛋白酶（VWFCP）。

请参见235400讨论溶血性尿毒综合征（HUS），其症状和体征与血栓性血小板减少性紫癜相似。

▼ 说明

遗传性血栓性血小板减少性紫癜（TTP），也称为Upshaw-Schulman综合征（USS），是一种罕见的常染色体隐性遗传性血栓性微血管病（TMA）。临床上，TTP的急性期定义为微血管病性机械性溶血性贫血、严重血小板减少和内脏缺血。遗传性TTP占TTP病例的5%，主要由ADAMTS13基因的双等位基因突变引起，或在极少数情况下，由与单核苷酸多态性（SNPs）簇相关的单等位基因ADAMTS13突变引起；大多数TTP病例（95%）是通过自身免疫机制获得的（参见188030). 遗传性TTP在儿童型TTP中比成人型TTP更常见，其临床表现随着发病年龄的变化而显著不同。儿童型TTP通常始于新生儿期，伴有血液学特征和严重黄疸。相比之下，几乎所有成年遗传性TTP病例都是在一名儿童期无症状的女性第一次怀孕期间发现的（总结如下Joly等人，2018年).

▼ 临床特征

厄普肖（1978）描述了一名女性，其正常血浆中先天缺乏一种因子，该因子可逆转微血管病性溶血和血小板减少，表明该因子对血小板和红细胞存活至关重要。先证者是父母无亲缘关系的独生子女，出生时右桡骨和尺骨发育不良，右手龙虾爪畸形。在生命的前12年，她每年有6至10次高烧、瘀点疹、严重血小板减少和严重贫血。她对输血会有很大的反应，而肾上腺皮质激素和脾切除术都没有效果。12岁以后，发病率下降到每年3或4次。

同样的疾病可能也存在于Schulman等人（1960年）一名8岁女孩因输血或血浆导致血小板减少。假定缺乏一种负责巨核细胞成熟和血小板产生的刺激因子。家族史为阴性。母亲的血浆诱导了正常的血小板反应，而父亲的血浆导致了次极量反应。的患者Schulman等人（1960年）因为她从一个城市搬到另一个城市，所以被许多医生研究过。脾切除术没有任何益处。1965年，在5个月的血小板减少症期间，她没有接受静脉血浆输注，之后出现了类似肾小球肾炎的复杂症状，这一症状已由肾活检证实(阿比尔加德和西蒙，1967年). 随着血浆治疗的重新引入，症状得以缓解。1973年，该患者在怀孕期间患有先兆子痫，导致一名足月正常男童。麦当劳（1977）也假设该患者血小板生成素样物质缺乏。1975年和1976年从该患者保存的血浆中纤维连接蛋白水平正常(Goodnough等人，1982年).雷纳德和安倍（1979）患者表现为冷不溶性球蛋白（纤维连接蛋白）缺乏厄普肖（1978）但其他4例血栓性血小板减少性紫癜患者无此表现。

Koizumi等人（1981年）描述了一名血小板减少症和微血管病溶血性贫血患者，服用血浆后症状似乎有所改善。血浆纤维连接蛋白浓度正常，静脉注射纤维连接到蛋白没有任何益处。Shinohara等人（1982年）报道了一名日本女孩对血浆输注有类似临床特征的病例。新生儿期出现溶血性贫血、血小板减少、循环红细胞变形和破碎以及骨髓巨核细胞增多。他们将这种情况称为“先天性微血管病溶血性贫血”，并认为它与血栓性血小板减少性紫癜不同。

描述的4名受影响同胞（2名男性，2名女性）中华莱士等人（1975）3例死亡。Kirchner等人（1982年）描述了母亲和女儿的这种紊乱。女儿的疾病主要表现为肾功能不全，与成人溶血性尿毒症综合征最为相似，母亲的疾病包括神经系统症状和发烧，与血小板减少性紫癜最为相似。Merrill等人（1985年）报告了北卡罗来纳州一个黑人家族2代中的2例血栓性微血管病和3例可能的血栓性血管病。所有受影响成员均出现急性肾功能衰竭和加速高血压。

Kinoshita等人（2001年）报告2名无关女孩分别在4岁和11个月时出现USS症状。其中一名女孩在11岁时因左侧颈内动脉血栓闭塞导致右侧偏瘫。两名女孩每两周接受一次新鲜冰冻血浆输注。

Levy等人（2001年）研究了4个TTP家系。除2例在4岁和8岁时首次出现TTP外，所有患者均在出生时出现；然而，这两个人都有同胞，在新生儿时期发病。所有患者均有慢性复发病程，对血浆输注有反应。在7名受影响个体的血浆中测定了血管性血友病因子离开蛋白酶（VWFCP）的活性（见致病性），发现其活性为正常值的2-7%；没有一名患者的抑制剂检测呈阳性。受影响个体父母的血浆蛋白酶水平为0.51至0.68单位/ml，与杂合携带者状态一致。患者和父母的高危同胞的水平呈双峰分布，其中一个峰值与携带者一致，另一个与正态分布无明显区别。

莫克（2002）回顾血栓性微血管病。家族性TTP与ADAMTS13活性低于正常值5%的血浆水平相关。这种疾病通常出现在婴儿期或儿童期，但有时直到很久以后才显现出来(Furlan和Lammle，2001年). 在某些获得性特发性TTP病例中发现了抗ADAMTS13的自身抗体。与药物噻氯匹定有关联。

Upshaw-Schulman综合征（USS）最初被报道为一种反复发作的血小板减少症和溶血性贫血综合征，对新鲜冰冻血浆的输注反应迅速。临床症状通常发生在新生儿期或婴儿早期。事实上，最早和最常见的临床表现是出生后不久Coombs试验阴性的严重高胆红素血症，这需要换血。长期以来，儿科血液学家比普通医生更熟悉这种疾病，并对这种疾病进行了多种替代性命名，如慢性复发性TTP、先天性微血管病溶血性贫血（MAHA）和家族性TTP/HUS，最后一个原因是血栓性血小板减少性紫癜的特征与溶血性尿毒症的特征几乎没有区别(235400) (松本等人，2004年).

Kremer Hovinga和George（2019）综述了遗传性血栓性血小板减少性紫癜的诊断、发病机制和治疗。诱因包括出生（严重的新生儿黄疸）、过量饮酒，尤其是怀孕、早期流产和妊娠早期或中期子痫。缺乏关于长期结果的数据。

成人发病遗传性TTP

Fujimura等人（2008）据报道，来自6个遗传性USS确诊家庭的9名日本女性在首次怀孕期间被诊断患有该疾病。9例中有6例儿童期血小板减少症被误诊为自身免疫性特发性血小板减少性紫癜（AITP；188030). 在他们的15次妊娠中，每一次都会在妊娠中期至晚期出现血小板减少症，之后往往会出现TTP。在15次怀孕中，8名婴儿死产或出生后不久死亡，其余7名婴儿均早产，只有1名婴儿是在怀孕8周时开始向母亲输注血浆后自然出生的。所有女性都严重缺乏ADAMTS13活动。Fujimura等人（2008）强调了测量ADAMTS13活性在评估儿童和孕期血小板减少症中的重要性。

Joly等人（2018）报告了来自法国血栓性微血管病（TMA）登记处的20个成年先天性TTP家族的22名患者。在所有患者中，TTP均由妊娠触发；没有人在出生时、儿童时期或任何产科环境之外有任何TMA症状。通过ELISA，20名受试患者中有11名检测到ADAMTS13抗原，尽管其水平很低（0.034-0.201微克/毫升）。在17名受试患者中，有10名患者的ADAMTS13活性是可测量的（在3至10 IU/dL之间），在首次妊娠诱发的急性TTP发作数年后，有3名患者在缓解期恢复了可检测的ADAMST13活性，范围为12至20 IU/dL。

Kremer Hovinga和George（2019）注意到成年遗传性TTP最常由妊娠引起。作者简要描述了2名成年遗传性TTP患者，其中1名为18岁男性，在过量饮酒后出现腹痛和呕吐数天，另一名是一名此前健康的34岁女性，她在第一次怀孕的第13周因浆液性视网膜脱离而出现突然失明。

Hamroun等人（2020年）据报道，如果血小板计数低于150000，5名已知遗传性TTP的女性（诊断为首次复杂妊娠）在每周监测血液计数和血浆管理的情况下，能够成功怀孕8次。作为回应，Kremer Hovinga和George（2020）据报道，由于早在妊娠7周时就报告了hTTP的并发症，他们在确认妊娠后立即开始血浆预防。他们开始时每2周服用10至15毫升/公斤，然后在妊娠中期每周服用一次，如果女性的血小板计数下降的话。他们的目标是将该女性的血小板计数保持在正常水平，即可能高于每立方毫米150000个血小板。

▼ 继承

Furlan等人（1997）报告2名患有慢性复发性TTP的兄弟，他们缺乏VWF-裂解蛋白酶。除了这些兄弟，Furlan等人（1998年）在3个同胞中发现完全蛋白酶缺乏：2个姐妹在怀孕期间首次出现TTP，而蛋白酶缺乏的兄弟没有症状。该家族的另外三个未受影响的同胞（2个兄弟和1个姐妹）具有正常的VWF-裂解蛋白酶活性。据报道，第三个家庭有两个受影响的兄弟。这三个家庭中没有任何一个建立血缘关系富兰（1999）提出了该疾病的常染色体隐性遗传。

▼ 诊断

Kremer Hovinga和George（2019）指出患者的年龄可能有助于区分后天性和遗传性TTP，后天性TTP在幼儿中的发病率远低于成年人。功能性ADAMTS13抑制剂的存在或抗ADAMTS13-免疫球蛋白G（IgG）抗体滴度的增加都不利于遗传性TTP的诊断。诊断遗传性TTP的一个重要线索是缓解期持续存在严重ADAMTS13缺陷。此外，遗传性TTP患者可能会出现短暂性脑缺血发作（TIA），但没有血小板减少或溶血的迹象。血小板减少可能并不严重，患者可能出现急性肾损伤。最后，遗传性TTP患者在1次或几次血浆置换后迅速恢复。

▼ 发病机制

Moake等人（1982年）在4名患者的血浆中发现了异常大的血管性血友病因子（ULVWFMs）多聚体，包括Schulman等人（1960年），慢性复发性血栓性血小板减少性紫癜，并提出这些是“凝集性”物质。这些异常大的多聚体甚至比正常血浆中最大的VWF多聚体还要大，类似于人类内皮细胞分泌的巨大VWF形式的亚群。内皮细胞逆行分泌后，这些异常大的多聚体与上皮下纤维组分缠结，从而使血管损伤后VWF介导的血小板与内皮下的粘附最大化。通常情况下，血浆中的加工活性会阻止高粘性、异常大的多聚体在分泌到血液中后走得很远或停留很长时间。莫阿克（1998）提出慢性复发性血栓性血小板减少性紫癜患者在处理这些异常大的多聚体时存在缺陷，这使得他们容易出现周期性复发。

Furlan等人（1996）和蔡（1996）据独立报道，正常血浆中的一种含金属蛋白水解酶（金属蛋白酶）会裂解VWF单体亚单位中842位酪氨酸和843位蛋氨酸之间的肽键，从而降解大的多聚体。这种von Willebrand因子离开蛋白酶由Furlan等人（1997）慢性复发性血栓性血小板减少性紫癜4例，其中2例为兄弟。由于血浆中未检测到该酶的抑制剂，因此该缺陷被归因于蛋白酶的产生、存活或功能异常。

Furlan等人（1998年）研究了30例TTP患者和23例溶血性尿毒综合征患者的血浆样本。在24名非家族性TTP患者中，20名患者在急性事件中出现严重蛋白酶缺乏，4名患者出现中度蛋白酶缺乏。在24名患者中的20名患者（在所有测试的5个血浆样本中）中发现的VWF抑制剂显示为IgG抗体。Furlan等人（1998年）发现6例家族性TTP患者缺乏VWFCP活性，但没有抑制剂，而10例家族性溶血尿毒综合征患者的蛋白酶活性均正常。对5例家族性和7例非家族性溶血性尿毒症综合征患者进行了蛋白酶对血管性血友病因子的体外蛋白水解降解研究，发现所有12例患者功能正常。Furlan等人（1998年）结论：非家族性TTP是由VWFCP的抑制剂引起的，而家族性形式是由蛋白酶的构成缺陷引起的。溶血性尿毒综合征患者并没有VWFCP缺乏或von Willebrand因子缺陷导致其对蛋白酶的耐药性。

蔡和廉（1998）在37例急性血栓性血小板减少性紫癜患者中发现血管性血友病因子清除蛋白酶严重缺乏。缓解期患者的16份血浆样本中未检测到缺陷。在疾病急性期获得的39份血浆样本中，有26份检测到对蛋白酶的抑制活性。抑制剂为IgG抗体。

Tati等人（2013）证明补体C3沉积(120700)和C5b(120900)-C9级(120940)分别用免疫荧光显微镜和免疫组织化学分析在2例TTP患者的肾皮质进行检测。流式细胞术分析表明，TTP患者血浆中的补体涂层内皮颗粒水平显著高于对照血浆。在剪切条件下，将组胺刺激的肾小球内皮细胞暴露于患者富含血小板的血浆或患者血小板贫乏的血浆与正常血小板结合，通过替代途径在体外灌注系统中的VWF血小板串和内皮细胞上诱导C3沉积。当细胞暴露于对照血浆、EDTA处理的患者血浆或热灭活的患者血浆时，未检测到补体。Tati等人（2013）结论：ADAMTS13缺陷诱导的微血管过程触发血小板和内皮细胞补体激活，可能导致血栓微血管病。

▼ 临床管理

报告的2名USS患者中Kinoshita等人（2001年）,Yagi等人（2001年）利用患者血浆和正常洗涤血小板在高切应力下的混合物分析血小板聚集，研究ULVWFMs与血小板减少症的关系。患者血浆显著增强了高剪切应力诱导的血小板聚集，通过给予新鲜冷冻血浆几乎完全正常化。结果表明，USS患者的血小板减少是由ULVWFMs、血小板和微循环中产生的高切应力共同引起的。

Vesely等人（2003年）指出，由于缺乏具体的诊断标准、未经血浆置换治疗的高死亡率以及血浆置换的风险，TTP患者的初始治疗很困难。他们对142名连续患者进行了ADAMTS13活性的前瞻性研究，在开始血浆置换治疗之前进行了测量。142例患者中有18例（13%）发现严重ADAMTS13缺乏，在本研究中定义为ADAMTS13-活性水平低于正常值的5%；仅发生在妊娠/产后（2/10）和特发性（16/48）患者中。在48名特发性TTP患者中，16名患有严重ADAMTS13缺乏症的患者的表现特征和临床结果各不相同，与32名没有严重ADAMST13缺乏症患者的表现和临床结果无明显差异。所有ADAMTS13活性水平的患者明显对血浆置换治疗有反应。

在审查中，Kremer Hovinga和George（2019）注意到血浆输注用于治疗复发症状患者的急性发作和慢性发作。他们还讨论了治疗这种疾病的原位重组人ADAMTS13的机构。

Joly等人（2018）指出，尽管他们的儿童USS患者表现出严重的疾病，其特征是47%的缺血性后遗症发生率和82%的患者需要有效预防性血浆治疗的高复发率，但他们的成年期患者（仅由妊娠引起）没有复发，也没有产科以外的血浆预防要求。

斯库利等人（2024）进行了一项第3阶段开放标签交叉试验，将成人和儿童先天性TTP患者按1:1的比例随机分配到两个6个月的预防期，使用重组ADAMTS13（40 IU/kg体重，静脉注射）或标准治疗，然后进行替代治疗；此后，所有患者再接受重组ADAMTS13治疗6个月。这项中期分析的导火索是至少有30名患者完成了试验。主要结果是急性TTP事件。评估TTP的表现、安全性和药代动力学。发生急性TTP事件的患者可以接受按需治疗。共有48名患者接受了随机分组；32人完成了试验。在使用重组ADAMTS13进行预防期间未发生急性TTP事件，而在使用标准治疗进行预防期间，有1名患者发生了急性TTP（平均年事件率，0.05）。血小板减少是最常见的TTP表现（年化事件率，重组ADAMTS13为0.74，标准治疗为1.73）。71%的重组ADAMTS13患者和84%的标准治疗患者发生了不良事件。研究人员认为与试验药物相关的不良事件发生在9%的重组ADAMTS13患者和48%的标准治疗患者中。无重组ADAMTS13患者和8名标准治疗患者因不良事件而中断或停用试验药物。重组ADAMTS13治疗期间未产生中和抗体。重组ADAMTS13治疗后的平均最大活性为101%，而标准治疗后为19%。作者得出结论，在对先天性TTP患者进行重组ADAMTS13预防期间，ADAMTS13-活性达到约100%的正常水平，不良事件的严重程度一般为轻度或中度，TTP事件和表现罕见。

▼ 映射

Levy等人（2001年）用血浆VWF-裂解蛋白酶水平作为表型性状进行连锁分析。他们使用382个多态性微卫星标记分析了受影响个体和其他信息丰富的家庭成员的DNA。使用共显性模型，9q34上标记D9S164在θ为0.0时的lod得分为5.63。对D9S164和4个侧翼标记进行多点分析，在标记D9S164LOD得分最高为7.37。

▼ 分子遗传学

通过对家族性TTP患者基因组DNA的分析，Levy等人（2001年）确定了ADAMTS13基因的12个突变(604134.0001-604134.0012)，占所研究的15个疾病等位基因中的14个。Levy等人（2001年）证明ADAMTS13缺乏是血栓性血小板减少性紫癜的分子机制，并提示血管性血友病因子和/或其他ADAMTS13-底物的生理蛋白水解是正常血管内稳态所必需的。

在2个患有Upshaw-Schulman综合征的日本家庭中，以先天性TTP为特征，新生儿发病且经常复发，Kokame等人（2002年）报道了ADAMTS13基因的4种新突变(604134.0013-604134.0016). 在所有先证者中，血管性血友病因子离开蛋白酶的活性低于正常值的3%；杂合子亲本的VWFCP活性范围为30%至60%。

在患有USS和VWFCP活性严重降低的患者中，Savasan等人（2003年）发现ADAMTS13基因的纯合突变(604134.0017).

在22例成人期先天性TTP患者中Joly等人（2018），均患有妊娠引发的疾病，18人（82%）携带arg1060至trp（R1060W）突变(604134.0025)纯合性3例，杂合性15例。

Van Dorland等人（2019年）介绍了2006年（研究开始时）至2017年底在国际遗传性血小板减少性紫癜登记处登记的123名患者的数据。发病年龄从出生到70岁不等。所有患者都被认为是ADAMTS13突变的双等位基因；表格列出了47个纯合子和76个复合杂合子，但文中指出，在1名患者中，其表型经血浆输注试验证实，仅发现1个突变。最常见的突变是c.4143_4144dupA(604134.0023)，存在于246个等位基因中的60个上，其次是R1060W(604134.0025)246个等位基因中的13个。

▼ 历史

莫斯科维茨（1924）描述了一名16岁女孩突然出现瘀点和苍白，随后迅速瘫痪、昏迷和死亡。尸检时，终末小动脉和毛细血管被透明血栓堵塞，后来确定主要由血小板组成，没有血管周围炎症或内皮脱皮。莫斯科维茨（1924）怀疑是一种既有凝集性又有溶血性的强力毒物导致了这种疾病，即现在所称的血栓性血小板减少性紫癜。

▼ 参考文献

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#274150

血栓性血小板减少性紫癜，遗传性；TTP公司


备选标题；符号

血栓性血小板减少性紫癜、遗传性、婴儿或成人
先天性血栓性血小板减少性紫癜
微血管病溶血性贫血
血栓微血管病，家族性
UPSHAW-SCHULMAN综合征；美国航空母舰
SCHULMAN-UPSHAW综合征
凸起系数，缺陷
先天性微血管病溶血性贫血
血栓形成性血小板减少性紫癜，家族性


SNOMEDCT公司：373420004;  ORPHA公司：54057, 93583;  完成日期：10772;  


表型基因关系

位置 表型 表型
MIM编号		 继承 表型
映射键		 基因/位点 基因/位点
MIM编号
9季度34.2 血栓性血小板减少性紫癜，遗传性 274150 常染色体隐性 3 亚当斯13 604134

文本

此条目使用数字符号（#），因为遗传性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是由编码血管性血友病因子（VWF；613160）-裂解蛋白酶（VWFCP）的ADAMTS13基因（604134）的纯合或复合杂合突变引起的。

溶血性尿毒综合征（HUS）的讨论见235400，其症状和体征与血栓性血小板减少性紫癜相似。

说明

遗传性血栓性血小板减少性紫癜（TTP），也称为Upshaw-Schulman综合征（USS），是一种罕见的常染色体隐性遗传血栓性微血管病（TMA）。临床上，TTP的急性期定义为微血管病性机械性溶血性贫血、严重血小板减少和内脏缺血。遗传性TTP占TTP病例的5%，主要由ADAMTS13基因的双等位基因突变引起，或在极少数情况下，由与一组单核苷酸多态性（SNPs）相关的单等位基因ADAMTS1突变引起；大多数TTP病例（95%）是通过自身免疫机制获得的（见188030）。遗传性TTP在儿童型TTP中比成人型TTP更常见，其临床表现随着发病年龄的变化而显著不同。儿童型TTP通常始于新生儿期，伴有血液学特征和严重黄疸。相比之下，几乎所有成年遗传性TTP病例都是在一名儿童期无症状的女性首次怀孕期间发现的（Joly等人，2018年总结）。

临床特征

Upshaw（1978）描述了一名女性，其正常血浆中先天缺乏一种因子，该因子可逆转微血管病性溶血和血小板减少症，表明该因子对血小板和红细胞存活至关重要。先证者是父母无亲缘关系的独生子女，出生时右桡骨和尺骨发育不良，右手龙虾爪畸形。在生命的前12年，她每年有6至10次高烧、瘀点疹、严重血小板减少和严重贫血。她对输血会有很大的反应，而肾上腺皮质激素和脾切除术都没有效果。12岁以后，发病率下降到每年3或4次。

Schulman等人（1960年）的患者也可能出现同样的疾病，她是一名8岁的女孩，因输血或血浆导致血小板减少。假设巨核细胞成熟和血小板生成的刺激因子缺乏。家族史为阴性。母亲的血浆诱导了正常的血小板反应，而父亲的血浆导致了次极量反应。Schulman等人（1960年）的病人因从一个城市搬到另一个城市而被许多医生研究。脾切除术没有任何益处。1965年，在经历了5个月的血小板减少症后，她没有接受静脉血浆输注，出现了类似肾小球肾炎的复杂症状，并通过肾活检得到了证实（Abildgaard和Simone，1967年）。随着血浆治疗的重新引入，症状得到缓解。1973年，该患者在怀孕期间患有先兆子痫，导致一名足月正常男童。McDonald（1977）也假设该患者血小板生成素样物质缺乏。1975年和1976年保存的该患者血浆的纤维结合蛋白水平正常（Goodnough等人，1982年）。Rennard和Abe（1979）在Upshaw（1978）患者中证明了冷不溶性球蛋白（纤维连接蛋白）的缺乏，但在其他4例血栓性血小板减少性紫癜患者中没有。

小泉等人（1981年）描述了一名血小板减少症和微血管病溶血性贫血的患者，服用血浆后症状似乎有所改善。血浆纤维连接蛋白浓度正常，静脉注射纤维连接到蛋白没有任何益处。Shinohara等人（1982年）报告了一名日本女孩的病例，该女孩具有类似的临床特征，对血浆输注有反应。新生儿期出现溶血性贫血、血小板减少、循环红细胞变形和破碎以及骨髓巨核细胞增多。他们将这种情况称为“先天性微血管病溶血性贫血”，并认为它与血栓性血小板减少性紫癜不同。

Wallace等人（1975年）描述的4名受累同胞（2名男性，2名女性）中，3名患病致死。Kirchner等人（1982年）描述了母亲和女儿的这种疾病。女儿的疾病主要表现为肾功能不全，与成人溶血性尿毒症综合征最为相似，母亲的疾病包括神经系统症状和发烧，与血小板减少性紫癜最为相似。Merrill等人（1985年）报告了北卡罗来纳州一个黑人家族2代中的2例特定血栓性微血管病和3例可能的微血管病。所有受影响成员均出现急性肾功能衰竭和加速高血压。

Kinoshita等人（2001年）报告了两名无关女孩分别在4岁和11个月时出现USS症状。其中一名女孩在11岁时因左侧颈内动脉血栓闭塞导致右侧偏瘫。两名女孩每两周接受一次新鲜冰冻血浆输注。

Levy等人（2001年）研究了4个TTP家系。除2例在4岁和8岁时首次出现TTP外，所有患者均在出生时出现；然而，这两个人都有同胞，在新生儿时期发病。所有患者均有慢性复发病程，对血浆输注有反应。在7名受影响个体的血浆中测定了血管性血友病因子离开蛋白酶（VWFCP）的活性（见致病性），发现其活性为正常值的2-7%；没有一名患者的抑制剂检测呈阳性。受影响个体父母的血浆蛋白酶水平为0.51至0.68单位/ml，与杂合携带者状态一致。患者和父母的高危同胞的水平呈双峰分布，其中一个峰值与携带者一致，另一个与正态分布无明显区别。

Moake（2002）回顾了血栓微血管病。家族性TTP与ADAMTS13活性低于正常值5%的血浆水平相关。这种疾病通常出现在婴儿期或儿童期，但有时直到很久以后才显现出来（Furlan和Lammle，2001）。在某些获得性特发性TTP病例中发现了抗ADAMTS13的自身抗体。与药物噻氯匹定有关联。

Upshaw-Schulman综合征（USS）最初被报道为一种反复发作的血小板减少症和溶血性贫血综合征，对新鲜冰冻血浆的输注反应迅速。临床症状通常发生在新生儿期或婴儿早期。事实上，最早也是最常见的临床表现是出生后不久Coombs检测呈阴性的严重高胆红素血症，这需要换血。长期以来，儿科血液学家比普通医生更熟悉这种疾病，并对这种疾病进行了多种替代性命名，如慢性复发性TTP、先天性微血管病溶血性贫血（MAHA）和家族性TTP/HUS，最后一个原因是血栓性血小板减少性紫癜的特征与溶血性贫血综合征的特征几乎没有区别（235400）（Matsumoto等人，2004）。

Kremer Hovinga和George（2019）综述了遗传性血栓性血小板减少性紫癜的诊断、发病机制和治疗。沉淀物包括出生（新生儿严重黄疸）、酗酒，尤其是妊娠，在妊娠的前三个月或中期出现早期丧失和子痫。缺乏关于长期结果的数据。

成人遗传性TTP

Fujimura等人（2008年）报告了来自6个家庭的9名日本女性，她们在第一次怀孕期间被诊断患有USS。9人中有6人在儿童时期出现血小板减少症，被误诊为自身免疫性特发性血小板减少性紫癜（AITP；188030）。在他们的15次妊娠中，每一次都会在妊娠中期至晚期出现血小板减少症，之后往往会出现TTP。在15次怀孕中，8名婴儿死产或出生后不久死亡，其余7名婴儿均早产，只有1名婴儿是在怀孕8周时开始向母亲输注血浆后自然出生的。所有女性都严重缺乏ADAMTS13活动。Fujimura等人（2008年）强调了测量ADAMTS13活性在评估儿童和孕期血小板减少症中的重要性。

Joly等人（2018年）报告了来自法国血栓性微血管病（TMA）登记处的20个成年先天性TTP家族的22名患者。在所有患者中，TTP均由妊娠触发；无一例在出生时、儿童期或任何产科以外出现TMA症状。通过ELISA，20名受试患者中有11名检测到ADAMTS13抗原，尽管其水平很低（0.034-0.201微克/毫升）。在17名受试患者中，有10名患者的ADAMTS13活性是可测量的（在3至10 IU/dL之间），在首次妊娠诱发的急性TTP发作数年后，有3名患者在缓解期恢复了可检测的ADAMST13活性，范围为12至20 IU/dL。

Kremer Hovinga和George（2019年）指出，成年遗传性TTP最常由妊娠引起。作者简要描述了2名成年遗传性TTP患者，其中1名为18岁男性，在过量饮酒后出现腹痛和呕吐数天，另一名是一名此前健康的34岁女性，她在第一次怀孕的第13周因浆液性视网膜脱离而出现突然失明。

Hamroun等人（2020年）报告称，如果血小板计数低于150000，5名已知遗传性TTP的女性（诊断为第一次复杂妊娠）每周监测血液计数和血浆注射，就能成功怀孕8次。作为回应，Kremer Hovinga和George（2020年）报告称，由于早在妊娠7周时就报告了hTTP的并发症，他们在确认妊娠后立即开始血浆预防。他们开始时每2周服用10至15毫升/公斤，然后在妊娠中期每周服用一次，如果女性的血小板计数下降的话。他们的目标是将该女性的血小板计数保持在正常水平，即可能高于每立方毫米150000个血小板。

继承

Furlan等人（1997年）报道了两名患有慢性复发性TTP的兄弟，他们缺乏VWF-裂解蛋白酶。除了这些兄弟外，Furlan等人（1998年）还发现3个兄弟姐妹的蛋白酶完全缺乏：2个姐妹在怀孕期间首次出现TTP，而他们蛋白酶缺乏的兄弟没有这种疾病的症状。该家族的另外三个未受影响的同胞（2个兄弟和1个姐妹）具有正常的VWF-裂解蛋白酶活性。据报道，第三个家庭有两个受影响的兄弟。Furlan（1999年）的三个家族中没有任何一个建立了血缘关系。提出了该病的常染色体隐性遗传。

诊断

Kremer Hovinga和George（2019）指出，患者的年龄可能有助于区分后天性和遗传性TTP，后天性TTP在幼儿中的发病率远低于成年人。功能性ADAMTS13抑制剂的存在或抗ADAMTS13-免疫球蛋白G（IgG）抗体滴度的增加都不利于遗传性TTP的诊断。诊断遗传性TTP的一个重要线索是缓解期持续存在严重ADAMTS13缺陷。此外，遗传性TTP患者可能会出现短暂性脑缺血发作（TIA），但没有血小板减少或溶血的迹象。血小板减少可能并不严重，患者可能出现急性肾损伤。最后，遗传性TTP患者在1次或几次血浆置换后迅速恢复。

发病机制

Moake等人（1982）在4名患有慢性复发性血栓性血小板减少性紫癜的患者（包括Schulman等人（1960）报道的女孩）的血浆中发现了异常大的von Willebrand因子多聚体，并提出这些是“凝集性”物质。这些异常大的多聚体甚至比正常血浆中最大的VWF多聚体还要大，类似于人类内皮细胞分泌的巨大VWF形式的亚群。内皮细胞逆行分泌后，这些异常大的多聚体与上皮下纤维组分缠结，从而使血管损伤后VWF介导的血小板与内皮下的粘附最大化。通常情况下，血浆中的加工活性会阻止高粘性、异常大的多聚体在分泌到血液中后走得很远或停留很长时间。Moake（1998）提出，慢性复发性血栓性血小板减少性紫癜患者在处理这些异常大的多聚体时存在缺陷，这使得他们容易出现周期性复发。

Furlan等人（1996）和Tsai（1996）独立报道，正常血浆中的含金属蛋白水解酶（金属蛋白酶）切割VWF单体亚基中842位酪氨酸和843位甲硫氨酸之间的肽键，从而降解大的多聚体。Furlan等人（1997年）在4名慢性复发性血栓性血小板减少性紫癜患者中发现这种血管性血友病因子清除蛋白酶缺乏，其中2人是兄弟。由于血浆中未检测到该酶的抑制剂，因此该缺陷被归因于蛋白酶的产生、存活或功能异常。

Furlan等人（1998年）研究了30例TTP患者和23例溶血性尿毒症患者的血浆样本。在24名非家族性TTP患者中，20名患者在急性事件中出现严重蛋白酶缺乏，4名患者出现中度蛋白酶缺乏。在24名患者中的20名患者（在所有5份检测的血浆样本中）发现的VWF抑制剂显示为IgG抗体。Furlan等人（1998年）发现，6名家族性TTP患者缺乏VWFCP活性，但没有抑制剂，而所有10名家族性溶血-缓解综合征患者的蛋白酶活性均正常。对5例家族性和7例非家族性溶血性尿毒症综合征患者进行了蛋白酶对血管性血友病因子的体外蛋白水解降解研究，发现所有12例患者功能正常。Furlan等人（1998年）得出结论，非家族性TTP是由于VWFCP的抑制剂引起的，而家族性形式是由蛋白酶的体质缺陷引起的。溶血性尿毒综合征患者并没有VWFCP缺乏或von Willebrand因子缺陷导致其对蛋白酶的耐药性。

Tsai和Lian（1998）在37例急性血栓性血小板减少性紫癜患者中发现血管性血友病因子清除蛋白酶严重缺乏。缓解期患者的16份血浆样本中未检测到缺陷。在疾病急性期获得的39份血浆样本中，有26份检测到对蛋白酶的抑制活性。抑制剂为IgG抗体。

Tati等人（2013年）分别使用免疫荧光显微镜和免疫组织化学分析证明了补体C3（120700）和C5b（120900）-C9（120940）在2名TTP患者的肾皮质沉积。流式细胞术分析显示，TTP患者血浆中的补体涂层内皮颗粒水平显著高于对照血浆。在剪切条件下，将组胺刺激的肾小球内皮细胞暴露于患者富含血小板的血浆或患者血小板贫乏的血浆与正常血小板结合，通过替代途径在体外灌注系统中的VWF血小板串和内皮细胞上诱导C3沉积。当细胞暴露于对照血浆、EDTA处理的患者血浆或热灭活的患者血浆时，未检测到补体。Tati等人（2013年）得出结论，ADAMTS13缺陷诱导的微血管过程触发血小板和内皮细胞补体激活，并可能导致血栓微血管病。

临床管理

在Kinoshita等人（2001）报告的2例USS患者中，Yagi等人（2001年）通过使用患者血浆和正常洗涤血小板在高剪切应力下的混合物分析血小板聚集，研究了ULVWFMs和血小板减少症之间的关系。患者血浆中的高切应力诱导的血小板聚集显著增强，使用新鲜冰冻血浆后几乎完全恢复正常。结果表明，USS患者的血小板减少是由ULVWFMs、血小板和微循环中产生的高切应力共同引起的。

Vesely等人（2003年）指出，由于缺乏具体的诊断标准、未经血浆置换治疗的高死亡率以及血浆置换的风险，TTP患者的初始治疗很困难。他们对142名连续患者进行了ADAMTS13活性的前瞻性研究，在开始血浆置换治疗之前进行了测量。142例患者中有18例（13%）发现严重ADAMTS13缺乏，在本研究中定义为ADAMTS13-活性水平低于正常值的5%；仅发生在妊娠/产后（2/10）和特发性（16/48）患者中。在48名特发性TTP患者中，16名患有严重ADAMTS13缺乏症的患者的表现特征和临床结果各不相同，与32名没有严重ADAMST13缺乏症患者的表现和临床结果无明显差异。所有ADAMTS13活性水平的患者明显对血浆置换治疗有反应。

在一项综述中，Kremer Hovinga和George（2019年）指出，血浆输注用于治疗复发症状患者的急性发作和慢性发作。他们还讨论了治疗这种疾病的原位重组人ADAMTS13的机构。

Joly等人（2018年）表示，尽管他们的儿童期USS患者表现出严重的疾病，其特征是47%的缺血性后遗症发生率和82%的患者需要有效预防性血浆治疗的高复发率，但他们的成年期患者（完全由妊娠引起）没有复发，也没有产科以外的血浆预防要求。

Scully等人（2024）进行了一项3期、开放标签、交叉试验，其中成人和儿童先天性TTP患者以1:1的比例随机分配到两个6个月的周期，用重组ADAMTS13（40 IU/kg体重，静脉注射）或标准治疗进行预防，然后进行替代治疗；此后，所有患者再接受重组ADAMTS13治疗6个月。该中期分析的触发因素是至少有30名患者完成了试验。主要转归为急性TTP事件。评估TTP的表现、安全性和药代动力学。有急性TTP事件的患者可以接受按需治疗。共有48名患者接受了随机分组；32人完成了试验。在使用重组ADAMTS13进行预防期间未发生急性TTP事件，而在使用标准治疗进行预防期间，有1名患者发生了急性TTP（平均年事件率，0.05）。血小板减少是最常见的TTP表现（年化事件率，重组ADAMTS13为0.74，标准治疗为1.73）。71%的重组ADAMTS13患者和84%的标准治疗患者发生了不良事件。研究人员认为与试验药物相关的不良事件发生在9%的重组ADAMTS13患者和48%的标准治疗患者中。无重组ADAMTS13患者和8名标准治疗患者因不良事件而中断或停用试验药物。重组ADAMTS13治疗期间未产生中和抗体。重组ADAMTS13治疗后的平均最大活性为101%，而标准治疗后为19%。作者得出结论，在对先天性TTP患者进行重组ADAMTS13预防期间，ADAMTS13-活性达到约100%的正常水平，不良事件的严重程度一般为轻度或中度，TTP事件和表现罕见。

映射

Levy等人（2001年）将VWF-裂解蛋白酶的血浆水平用作连锁分析的表型性状。他们使用382个多态性微卫星标记分析了受影响个体和其他信息丰富的家庭成员的DNA。使用共显性模型，9q34上标记D9S164在θ为0.0时的lod得分为5.63。对D9S164和4个侧翼标记进行多点分析，在标记D9S164LOD得分最高为7.37。

分子遗传学

通过分析家族性TTP患者的基因组DNA，Levy等人（2001年）在ADAMTS13基因中发现了12个突变（604134.001-604134.0012），占所研究的15个疾病等位基因中的14个。Levy等人（2001年）证明，ADAMTS13缺乏是血栓性血小板减少性紫癜的分子机制，并建议血管性血友病因子和/或其他ADAMTS13-底物的生理蛋白水解是正常血管内稳态所必需的。

在2个患有Upshaw-Schulman综合征的日本家族中，以先天性TTP为特征，伴有新生儿发病和频繁复发，Kokame等人（2002年）报告了ADAMTS13基因的4个新突变（604134.0013-604134.016）。在所有先证者中，血管性血友病因子离开蛋白酶的活性低于正常值的3%；杂合子亲本的VWFCP活性范围为30%至60%。

Savasan等人（2003年）在一名患有USS且VWFCP活性水平严重降低的患者中发现ADAMTS13基因的纯合突变（604134.0017）。

Joly等人（2018年）研究的22例成人期先天性TTP患者中，均患有妊娠引发疾病，其中18例（82%）携带arg1060-to-trp（R1060W）突变（604134.0025），3例为纯合性，15例为杂合性。

Van Dorland等人（2019年）提供了2006年（研究开始时）至2017年底期间国际遗传性血小板减少性紫癜登记处登记的123名患者的数据。发病年龄从出生到70岁不等。所有患者都被认为是ADAMTS13突变的双等位基因；表格列出了47个纯合子和76个复合杂合子，但文中指出，在1名患者中，其表型经血浆输注试验证实，仅发现1个突变。最常见的突变是c.4143_4144dupA（604134.0023），出现在246个等位基因中的60个上，其次是R1060W（60413.0025），出现于246个中的13个上。

历史

Moschcowitz（1924）描述了一名16岁女孩突然出现瘀点和苍白，随后迅速瘫痪、昏迷和死亡。尸检时，终末小动脉和毛细血管被透明血栓堵塞，后来确定主要由血小板组成，没有血管周围炎症或内皮脱皮。Moschcowitz（1924年）怀疑一种“具有凝集性和溶血性的强效毒药”是这种疾病的病因，现在称为血栓性血小板减少性紫癜。

另请参阅：

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卡罗尔：2020年11月17日
阿洛佩兹：2020年2月3日
阿洛佩兹：2020年2月25日
阿洛佩兹：2020年5月2日
卡罗尔：2016年11月8日
卡罗尔：2016年5月4日
mgross:2016年4月4日
迈克尔顿：2014年1月24日
卡罗尔：2013年1月3日
卡罗尔：10/4/2010
wwang:2009年7月20日
ckniffin:2009年6月24日
特里：2009年6月3日
ckniffin:2006年9月27日
特里：2005年12月16日
特克里泽：2005年8月2日
卡罗尔：2004年5月14日
阿洛佩兹：2004年4月22日
特里：2004年4月16日
卡罗尔：2004年3月8日
ckniffin:2004年3月5日
卡罗尔：2004年3月3日
tkritzer:2003年9月17日
tkritzer:2003年9月5日
特里：2003年8月29日
tkritzer:2002年10月17日
特克里泽：2002年11月10日
tkritzer:2002年11月10日
卡罗尔：2002年7月3日
卡罗尔：2002年7月3日
ckniffin:2002年7月3日
mgross:2001年5月10日
毛圈布：2001年4月10日
阿洛佩兹：1999年11月16日
卡罗尔：1999年8月18日
毛圈布：1999年8月13日
卡罗尔：1999年7月16日
卡亚罗斯：1999年7月7日
卡罗尔：1999年2月6日
特里：1999年2月4日
卡罗尔：1998年12月15日
卡罗尔：1998年7月12日
特里：1998年2月12日
mimadm:1994年3月12日
超级模特：1992年3月17日
超级模特：1990年3月20日
日期：1989年10月27日
玛丽：1988年3月25日
蕾妮：1986年10月18日



注：OMIM主要供医生和其他与遗传疾病有关的专业人员、遗传学研究人员使用，以及科学和医学方面的高级学生。当OMIM数据库向公众开放时，用户寻求个人信息医生或遗传病患者应咨询合格医生进行诊断并回答个人问题。
OMIM公司®和人类的在线孟德尔遗传®是约翰霍普金斯大学的注册商标。
版权®1966-2024年约翰霍普金斯大学。

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打印日期：2024年5月20日