介绍
乳腺癌仍然是一个主要的健康问题全球女性；占新诊断病例的三分之一女性的癌症。针对雌激素受体（ER）在治疗ER阳性乳腺癌。尽管ER对乳房至关重要癌症致癌，最常见的激素受体浸润性乳腺癌中的雄激素受体（AR）72.9%的原发性乳腺癌患者表达(1). 此外，AR已经以其作为预测因素的作用为特征，以及乳腺癌中its表达的临床意义。AR是抑制乳腺癌，抵消由于这种串扰，AR表达与ER阳性乳腺癌预后的改善(2，三).然而，AR表达在三阴性患者中的预后价值乳腺癌（TNBC）仍不清楚，有一些研究表明死亡率降低(4),以及其他表明预后不良的疾病(5). 最近对19单独的研究调查了AR与表达、总生存率和无病生存率，以及显示AR的表达是预后良好的标志，3年或5年的总生存率大约翻了一番(6). 因此，进一步检查AR在乳腺癌中的作用至关重要，并可能有助于开发新的治疗方法AR阳性肿瘤，尤其是ER−、孕酮受体（PR）−、AR+乳腺癌患者从当前化疗中获益有限策略。
微RNA（miRNAs）是小的非编码RNA，约22核苷酸的长度，调节多个通过降解信使RNA（mRNA）或中断翻译过程(7). 异常miRNAs的表达通过诱导致癌基因，抑制抑癌基因或破坏重要的信号通路。miRNAs的失调发生在乳腺癌发病机制。一组基因已被鉴定为miRNA表达谱分析在乳腺癌中的表达失调研究(8，9). 此外，功能研究有证实miRNAs是乳腺中的抑癌基因和致癌基因癌症(10).
miRNAs影响激素调节的病理生物学癌症。AR表达与miRNA的潜在关联前列腺癌的特征已被检测。miRNA分析6种前列腺癌（PCa）细胞系和9种前列腺癌的研究异种移植模型和9例前列腺癌标本鉴定amiRNA与AR表达之间的重要联系(11)，并揭示了潜在的相关性以便进一步调查。同样，在2007年，施等(12)观测微分miR-125b在雄激素依赖性和非依赖性前列腺癌中的表达细胞，以及良性和恶性前列腺组织。这个研究表明雄激素-AR信号可能调节miR-125b的差异表达。此外，2011年的一项研究描述了71个影响AR表达水平的miRNAs人类PCa细胞和13个miRNAs被证实可以调节长AR 3′非翻译区（UTR）(13). 综上所述，这些发现表明AR表达与miRNAs之间的潜在联系。在乳腺癌，miRNAs主要是关于ER的研究和人表皮生长受体2。AR相关miRNA乳腺癌的研究还不太深入。
为了揭示miRNAs与AR之间的关联乳腺癌，在乳腺中进行miRNA表达谱分析代表各种AR表达的癌细胞株。进一步对明显失调的miRNA。靶基因被分为不同的途径根据基因决定的生物功能本体（GO）系统。血管内皮生长因子（VEGF）和雷帕霉素（mTOR）信号通路的哺乳动物靶点是证明与显著失调相关miRNA。本研究结果显示了一种相关性miRNA差异表达和AR表达水平并描述了AR、，VEGF和mTOR信号通路。这些结果可能会有所改善了解AR在乳腺癌中的作用。
材料和方法
细胞培养
Hs578T、MDA-MB-231、MCF-7和SK-BR-3人类乳腺癌细胞系购自美国Type文化收藏馆（美国弗吉尼亚州马纳萨斯）。Hs578T和MCF-7细胞在Dulbecco改良Eagle培养基（Gibco；ThermoFisher Scientific，Inc.，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）补充10%胎牛血清（FBS；Gibco；Thermo Fisher Scientific，Inc.），1%青霉素/链霉素和4 mg/ml胰岛素，而MDA-MB-231和SK-BR-3细胞在RPMI 1640培养基（Gibco；ThermoFisher Scientific，Inc.），含10%FBS和1%青霉素/链霉素。所有细胞均在37°C下培养5%CO的大气2.
RNA制备
从Hs578T、MDA-MB-231、，MCF-7和SK-BR-3人乳腺癌细胞。制备总RNA使用三唑®（Invitrogen；赛默飞世尔科技公司，Inc.），并使用a NanoDrop ND-1000（赛默飞世尔科技公司）。光学密度（OD）260/280≥1.6，OD 260/230≥1可接受RNA纯度，而可接受的RNA完整性（RNA完整性数≥5）使用安捷伦RNA 6000纳米分析（安捷伦Technologies，Inc.，美国加利福尼亚州圣克拉拉）。凝胶电泳用于评估基因组DNA污染。
miRNAs与基因表达分析
RNA样品经人类OneArray（OneArray）®版本6（Phalanx Biotech Group，新竹，台湾）。使用Rosetta Resolver System软件分析数据（Rosetta Biosoftware，美国华盛顿州西雅图）。标准选择标准用于识别差异表达基因：i）绝对对数2倍数变化≥0.585；绝对褶皱变化≥1.5和ii）错误发现率<0.05，随后分为AR阳性和AR阳性的上调和下调基因。-阴性乳腺癌细胞。
miRNA靶点预测与miRNA基因相互作用分析
表达显著的miRNAsAR阳性和阴性乳腺癌细胞之间的失调被选择用于目标预测。预测的靶基因为由七家知名公司中的至少三家确定数据库：DIANA（diana.imis.athena-innovation.gr/DianaTools/index.php），米兰达(www.microrna.org/microrna/home.do)、miBridge（sitemaker.umich.edu/mibridge/home）、PicTar（pictar.mdc-berlin.de/），PITA(genie.weizmann.ac.il/pubs/mir07/mir07_data.html),RNA22号(cm.jefferson.edu/rna22/)和目标扫描(www.targetscan.org/vert_71/). 路径富集使用GO系统进行分析，以深入了解与之相关的分子网络和规范途径差异表达的miRNAP值<0.05，差异显示表达的miRNAs及其候选靶基因具有交互网络，用于VEGF和mTOR信号路径。
结果
miRNAs在AR阳性和阴性乳腺癌细胞系
以前的报道表明AR蛋白PCa细胞中的一组miRNAs可能会影响表达水平(13); 另外25个miRNAs据报道，与匹配的良性组织(14). 这个有证据表明miRNA之间存在关联表达和AR信号通路。然而，该机制在PCa和TNBC残余物中AR介导的miRNAs的潜在调节不清楚的。为了进一步鉴定miRNAs的差异表达具有不同AR表达、miRNA的乳腺癌细胞系乳腺癌细胞系的表达谱分析AR阴性（Hs578T：急诊室−/公关−/她2−/应收账款−)和AR阳性（MDA-MB-231：急诊室−/公关−/她2−/应收账款+;MCF-7：急诊室+/公关+/她2−/应收账款+;SK-BR-3：急诊室−/公关−/她2+/应收账款+)分子亚型。共有153个miRNAs被鉴定为AR阳性细胞系与AR阴性细胞系显著改变，表达至少有三倍变化（P<0.05；图1). 在52个上调的miRNA中，miR-933和miR-5793的增加最为显著miR-933表达上调幅度最大（2.83倍；P=0.026）。在101个下调的miRNAs中，miR-4792的表达下降幅度最大（5.93倍；P=0.002）。
预测的目标差异表达的miRNAs及其信号转导路径
单个miRNA可能靶向多个mRNA转录，miRNAs组的失调可能会影响多基因调控在肿瘤发生中的意义信号通路。确定可能的生物功能差异表达的miRNAs的潜在靶点7个在线预测了153个不同表达的miRNAs数据库：DIANA、miRanda、miRBridge、PicTar、PITA、RNA22和TargetScan。共预测了5576个靶基因根据基本原理分为不同的路径GO系统的生物功能。的多个效应器参与肿瘤细胞增殖和侵袭的途径有特征，例如在VEGF和mTOR信号通路中(图2). 由于乳腺癌中的VEGF和mTOR信号通路VEGF-miRNA-靶基因网络(图。3A级)和mTOR miRNA靶基因网络(图3B)是为了揭示AR相关miRNA及其靶效应物之间的关联在两条信号通路中。本研究揭示了AR在VEGF和mTOR信号通路中的假定作用，表明AR可能通过向上或下调miRNAs。需要进一步改进了解AR在这些信号通路中的作用。
讨论
本研究进行了筛选，以确定四种乳腺癌细胞系中的AR相关miRNA。通过聚焦在三个单独的细胞中与AR相关的miRNA细胞依赖性偏倚降低。共有153个miRNAs识别为差异表达。其中52人上调和下调分别为101和101。通过预测目标差异表达的miRNA，AR和mTOR之间的相互作用和VEGF信号通路，提示AR可能与miRNA相互作用并导致乳腺癌通过VEGF或mTOR信号通路致癌。迄今为止，验证AR和miRNA之间关联的研究表达主要在前列腺癌中进行。很少有研究报告了AR相关miRNA在乳腺癌中的作用。因此，本研究增加了对AR在乳腺癌。
miRNAs以前曾参与前列腺癌AR信号的调节。染色质免疫沉淀分析证实AR与推测的androgen responsive elements (AREs) within the promoter regions of这些miRNA，从而调节miRNA的表达(15). 波尔卡等(11)2007年，第一个披露了AR和miRNAs之间的关联。miRNA表达后PCa细胞系和癌标本的分级分析准确分离的异常表达miRNA的聚类根据AR状态判断癌，表明AR可能调节miRNAs的表达。此外，一些研究描述了miRNAs作为AR活性调节器的作用。Östling（奥斯汀）等(13)证明大多数miRNAs调节AR目标是扩展的6 kb 3′UTR。共有71个独特的miRNA确定影响PCa细胞AR表达水平线。因此，AR之间存在潜在联系信号转导和miRNAs，对通过miRNAs相关抑制AR功能的策略路径。
miRNA差异表达模式，涉及本研究检测到153个miRNAs，52个上调101下调，从而识别可能是对乳腺癌的发展有重要意义。明显肯定上调组和下调组的miRNAs失调以前曾与乳腺癌进展相关。值得注意的是，某些显著下调的miRNAs与乳腺癌细胞功能相关，包括增殖、侵袭与耐药性(表一;图。4). 例如，miR-143和miR-145是miR-143/145簇显著下调。miR-143和miR-145已被证明具有抗肿瘤活性(表一). 此外，表达式miR-143/145簇中的一个被发现具有肿瘤功能通过抑制ERBB3抑制乳腺癌中的抑制物(17). 刺激EGF通路，包括ERBB3，提高AR稳定性并促进AR对ARE的约束。因此，可能涉及miR-143/145簇乳腺癌AR的潜在机制。此外，miR-31，一种被显著下调的miRNA在本研究中，已确定直接针对和通过其编码序列使AR不稳定。双方miR-31和AR之间的调节维持前列腺细胞体内平衡，miR-31的缺失有助于前列腺癌的进展通过不受调控的AR表达。在乳腺癌中，miR-31起作用通过抑制鸟嘌呤核苷酸结合作为肿瘤抑制剂蛋白α13、WAS蛋白家族成员3、β1-整合素和蛋白激酶Cε(表一).miR-181是本研究中另一种失调的miRNA证明可以间接将AR作为增长目标前列腺癌中的抑制性miRNA(40). 综合起来，失调本研究确定的miRNAs可能调节表达AR在乳腺癌中的表达。确定失调模式与AR在乳腺中的作用有关癌症。大多数上调的miRNAs在目前的研究还没有被广泛报道为异常表达在其他癌症中，这表明AR相关的乳腺癌可能有特定的签名。需要进一步研究用聚合酶证实失调miRNAs的表达链式反应分析。
 | 表一。miRNAs显著下调本研究与乳腺癌相关。 |
表一。
miRNAs显著下调本研究与乳腺癌相关。
| 作者，年份 | 微小RNA | 癌症 | 目标基因 | 临床标本/动物模型/细胞系 | 功能 | 裁判。 |
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| Ng，2014年 | miR-143基因 | 乳房 | DNMT3A型 | MDA-MB-231，T47D型 | 抑制细胞增殖 | 16 |
| 严，2014 |
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| ERBB3号机组 | 乳腺癌组织，MDA-MB-231，MCF-7，异种移植物小鼠模型 | 抑制电池扩散和入侵 | 17 |
| 江，2012 |
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| 香港2号 | MDA-MB-231，ZR-75-30，异种小鼠模型 | 抑制电池扩散和入侵 | 18 |
| 于，2012 |
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| Survivin公司 | MCF-7型 | 抑制电池增殖 | 19 |
| 拉希德，2015 | miR-31型 | 乳房 | GNA13号机组 | 乳腺癌组织，MDA-MB-231，MCF-10a | 抑制电池入侵 | 20 |
| 2011年8月 |
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| β1-整合素 | MDA-MB-231型 | 抑制电池入侵 | 21 |
| Sossey-Alaoui，2011 |
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| 第3波 | 乳腺癌组织，MDA-MB-231 | 抑制电池入侵 | 22 |
| 科纳，2013年 |
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| PKCε | MDA-MB-231，MCF-10A型 | 抑制电池入侵 | 23 |
| 瓦拉斯蒂安，2010 |
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| RDX ITGA5 RhoA公司 | MDA-MB-231，异种小鼠模型 | 抑制电池入侵 | 24 |
| 本·切特里，2015 |
|
| 同期2 | 乳腺癌组织，MD-MB-231，MCF-10a，异种移植小鼠模型 | 抑制电池入侵 | 25 |
| 多布森，2014年 | miR-30c型 | 乳房 | 11月/CCN3 | MDA-MB-231型 | 提升单元格入侵 | 26 |
| Shukla，2015年 |
|
| 交易CCNE1 | 乳腺癌组织，MDA-MB-231 | 抑制电池扩散和入侵 | 27 |
| Tanic，2012年 |
|
| KRAS公司 | MDA-MB-436型 | 抑制电池生长 | 28 |
| 博克霍恩，2013 |
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| TWF1 VIM型 | MDA-MB-231，异种小鼠模型 | 抑制电池入侵 | 10 |
| 博克霍恩，2013 |
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| TWF1型 | 乳腺癌组织，MDA-MB-231，异种小鼠模型 | 禁止化学耐受性 | 29 |
| 方，2014 |
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| YWHAZ公司 | MCF-7，异种移植小鼠模型 | 禁止化学耐受性 | 30 |
| 易，2013 | miR-199a型 | 乳房 | DRAM1贝克林1 | MDA-MB-231，MCF-7型 | 监管细胞凋亡 | 31 |
| 沙茨瓦，2011年 |
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| CAV-2型 | MDA-MB-231型 | 抑制电池增殖 | 32 |
| 严，2014 | miR-145型 | 乳房 | ERBB3号机组 | 乳腺癌组织，MDA-MB-231，MCF-7，异种移植小鼠模型 | 抑制电池扩散和入侵 | 17 |
| 伊德斯，2015 |
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| ARF6号机组 | 乳腺癌组织，MDA-MB-231 | 抑制细胞入侵 | 33 |
| 邹，2012 |
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| N-RAS公司 | 乳腺癌组织，MDA-MB-231，MCF-7， | 抑制电池生长、入侵和 | 34 |
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| 血管内皮生长因子-A | 异种移植物小鼠模型 | 血管生成 |
| 王，2009 |
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| RTKN公司 | MFC-7型 | 抑制电池生长 | 35 |
| 斯皮佐，2010年 |
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| ER-α | MDA-MB-231，MCF-7型 | 抑制电池生长 | 36 |
| 戈特，2010年 |
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| JAM-A筋膜 | MB-MDA-231、MCF-7、，MDA-MB-468、SK-BR-3 | 抑制电池侵袭和运动 | 37 |
| 刘，2014 |
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| 微生物-1 | 乳腺癌组织，MDA-MB-231，LM2-4142 | 抑制细胞生长和入侵 | 38 |
| 一川，2012 | miR-30b-3p | 乳房 | CCNE2公司 | SKBR3；英国电信474 | 抑制电池生长 | 39 |
然而，关于AR相关miRNAs在乳腺中的研究癌症是有限的。据我们所知，只有两项研究迄今为止已执行。中野等(41)经鉴定的miRNAs由AR阳性乳腺癌细胞中的二氢睾酮（DHT）行。共有13个miRNA上调，28个miRNA表达上调显著下调。在异常表达的miRNA中，miR-363，具有折叠改变（8.15倍）功能，针对IQ基序和WD重复包含1以影响雄激素的作用。此外，为了识别关键的miRNAs与雄激素诱导的乳腺AR信号通路相关癌症，Lyu等(42)检测DHT处理的MCF-7和MDA-MB-453细胞。共有10个差异表达的miRNAs在MDA-MB-453细胞中鉴定。其中4个上调miRNAs检测到let-7a、b、c和d。雄激素诱导的AR激活信号直接上调let-7a表达，下调CMYC和KRAS表达并抑制细胞内质网增殖−，公关−、AR+乳腺癌细胞。miR-30b，另一个关键的miRNA相关乳腺癌中雄激素诱导的AR激活信号(42)，在中异常表达本研究筛选了AR 3′UTR的潜在miRNA目标站点。miRanda预测miR-30b靶向3′UTR总的来说，这些数据表明了潜在的联系乳腺癌中AR信号和miRNAs之间的关系。调查AR相关miRNA在乳腺癌中的作用需要进行调查。本研究确定了AR阳性乳腺癌细胞中miRNA的表达模式线，这表明miRNAs在AR阳性中的关键作用阴性乳腺癌。
路径富集分析表明差异表达的miRNAs共同靶向各种与细胞增殖和侵袭相关的信号通路。值得注意的是，VEGF和mTOR途径是乳腺癌的关键途径肿瘤发生被确定为与解除管制有关本研究的miRNA(43).先前的研究表明，miRNAs的参与对VEGF诱导的血管生成和mTOR相关肿瘤至关重要增殖(44，45). 在本研究中，假设AR、VEGF和mTOR信号传导之间存在相关性路径。TNBC残留中AR表达的预后价值难以捉摸，某些研究表明死亡率降低(4)和其他表示较差预后(5). 此外，我们的之前的研究确定了AR在肿瘤发生中的作用以及AR拮抗剂对AR阳性间充质细胞的抑制作用茎状TNBC在体外和体内，表明AR抑制可能是治疗AR阳性TNBC患者(46).因此，AR可能是乳腺癌的致瘤因素。AR相关miRNA可能参与VEGF和mTOR信号转导促进肿瘤细胞增殖的途径。
总之，本研究的结果表明miRNAs水平在与AR阴性细胞相比，AR阳性乳腺癌细胞，提示miRNAs在AR功能中的重要作用在乳腺癌中。遵循miRNAs靶点的分类AR和VEGF之间的潜在相互作用mTOR信号通路被揭示。这些结果表明乳腺癌AR的潜在机制miRNAs表达模式的失调。
致谢
本研究得到了国家中国自然科学基金（批准号81272252）和临床医学、科学和技术专项基金X.G.江苏省项目（批准号：BL2014071）。
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