Altered Genome-Wide DNA Methylation in the Duodenum of Common Variable Immunodeficiency Patients

doi:10.1007/s10875-024-01726-5

.2024年5月23日；44(6):133.

doi:10.1007/s10875-024-01726-5。

常见可变免疫缺陷患者十二指肠基因组DNA甲基化改变

附属公司

¹挪威奥斯陆奥斯陆大学医院和奥斯陆大学微生物系。
²挪威奥斯陆奥斯陆大学医院和奥斯陆大学医学生物化学系。
^三挪威奥斯陆奥斯陆大学医院内科研究所，炎症疾病和移植外科。
⁴挪威奥斯陆奥斯陆大学临床医学研究所。
⁵挪威奥斯陆Rikshospitalet奥斯陆大学医院病理科。
⁶挪威PSC研究中心，移植医学部，奥斯陆大学医院，挪威奥斯陆。
⁷挪威奥斯陆Rikshospitalet奥斯陆大学医院移植医学部消化科。
⁸挪威洛伦斯科阿克苏大学医院和奥斯陆大学临床分子生物学系（EpiGen）。
⁹挪威奥斯陆奥斯陆大学信息学系生物信息学中心。
¹⁰挪威奥斯陆Rikshospitalet奥斯陆大学医院临床免疫学和传染病科。
¹¹挪威科技大学临床和分子医学系，挪威特隆赫姆NTNU。
¹²挪威特隆赫姆挪威科技大学蛋白质组学和模态组学实验核心设施（PROMEC）。
¹³挪威奥斯陆奥斯陆大学医院内科研究所，炎症疾病和移植外科。s.f.jorgensen@ous-research.no。
¹⁴挪威奥斯陆Rikshospitalet奥斯陆大学医院临床免疫学和传染病科。s.f.jorgensen@ous-research.no。

PMID： 38780872
PMCID公司： PMC11116262
内政部： 2007年10月10日/10875-024-01726-5

常见可变免疫缺陷患者十二指肠基因组DNA甲基化改变

杨明义等。临床免疫学杂志. 2024.

.2024年5月23日；44(6):133.

doi:10.1007/s10875-024-01726-5。

附属公司

¹挪威奥斯陆奥斯陆大学医院和奥斯陆大学微生物系。
²挪威奥斯陆奥斯陆大学医院和奥斯陆大学医学生物化学系。
^三挪威奥斯陆奥斯陆大学医院内科研究所，炎症疾病和移植外科。
⁴挪威奥斯陆奥斯陆大学临床医学研究所。
⁵挪威奥斯陆Rikshospitalet奥斯陆大学医院病理科。
⁶挪威PSC研究中心，移植医学部，奥斯陆大学医院，挪威奥斯陆。
⁷挪威奥斯陆Rikshospitalet奥斯陆大学医院移植医学部消化科。
⁸挪威洛伦斯科阿克苏大学医院和奥斯陆大学临床分子生物学系（EpiGen）。
⁹挪威奥斯陆奥斯陆大学信息学系生物信息学中心。
¹⁰挪威奥斯陆Rikshospitalet奥斯陆大学医院临床免疫学和传染病科。
¹¹挪威科技大学临床和分子医学系，挪威特隆赫姆NTNU。
¹²挪威特隆赫姆挪威科技大学蛋白质组学和模态组学实验核心设施（PROMEC）。
¹³挪威奥斯陆奥斯陆大学医院内科研究所，炎症疾病和移植外科。s.f.jorgensen@ous-research.no。
¹⁴奥斯陆大学医院临床免疫学和传染病科，挪威奥斯陆里克斯医院。s.f.jorgensen@ous-research.no。

PMID： 38780872
PMCID公司： PMC11116262
内政部： 2007年10月10日/10875-024-01726-5

摘要

目的：很大一部分常见可变免疫缺陷（CVID）患者患有十二指肠炎症，其原因不明的上皮内淋巴细胞（IEL）增加。与乳糜泻的组织学相似性导致了对这些患者的治疗（无麸质饮食）的混淆。我们旨在阐明表观遗传DNA甲基化在CVID十二指肠炎症病因中的作用，并将其与真正的腹腔疾病区分开来。

方法：从十二指肠活检的snap冰冻切片中分离出DNA，并分析IEL增加（CVID_IEL；n=5）但没有IEL（CVID_n；n=3）的CVID患者、腹腔疾病（n=3，健康对照组（n=3）之间全基因组表观遗传DNA甲基化的差异。

结果：CpG位点5-甲基胞嘧啶的DNA甲基化数据将CVID和乳糜泻与健康对照区分开来。基因启动子的差异甲基化被鉴定为CVID和乳糜泻潜在的新介质。CVID_IEL和腹腔疾病之间甲基化相关基因的重叠有限。与健康对照组相比，在CVID_IEL和乳糜泻的转录起始位点（TSS）附近的100多个基因中检测到高频率的差异甲基化CpG位点。与健康对照组相比，参与调节TNF/细胞因子生成的基因差异甲基化在CVID_IEL中得到了富集。

结论：这是首次研究揭示表观遗传DNA甲基化在CVID患者十二指肠炎症病因中的作用，将CVID_IEL与腹腔疾病区分开来。我们在CVID_IEL和乳糜泻的基因启动子和TSS附近的高频差异甲基化CpG区域中确定了潜在的生物标记物和治疗靶点。

关键词：5-甲基胞嘧啶；CVID；腹腔疾病；CpG区域；十二指肠；表生；胃肠道；基因组DNA甲基化；原发性免疫缺陷；TNF。

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利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
**（A）**研究概述。普通可变免疫缺陷（CVID）亚组患者、十二指肠活检正常（CVID_N）或上皮内淋巴细胞增多（CVID_IEL）患者、健康对照组和腹腔疾病（IEL增加）患者的十二指肠活组织检查通过上消化道镜检获得。从所有活检中提取DNA。对CpG甲基化进行全基因组分析。在组间鉴定了单碱基分辨率（DMC）、CpG区（DMR）或启动子区（DMP）的不同甲基化胞嘧啶，并探讨了它们与生物过程的关系。**（B）**PCA图*显示了与健康对照组相比CVID亚组和腹腔疾病的样本聚类。各组用不同的颜色表示：蓝色代表对照组，红色代表患者。**（C）**单个碱基（DMC）和区域（DMR）的差异甲基化计数。差异甲基化分为两类：单碱基分辨率（DMC）和1 kb大小的平铺窗口（DMR）。**（D）**饼图显示了基因特征区域中差异甲基化的比例***PCA公司**图中显示了基于第一和第二重要成分的样本聚类。对全基因组CpG甲基化百分比数据进行集中，并使用methyKit中的PCA samples函数通过线性模型计算样本之间的最大输入方差。x轴和y轴代表第一个和第二个分量，分别捕获了数据中最重要和第二重要的变化。图中的每个点代表一个样本。点之间的距离表示样品之间的成分差异。例如，样品越相似，它们之间的距离越近，同样，样品之间的差异越大，彼此之间的距离也越远（通过X轴和y轴上的距离来判断）。主成分分析；亚甲基化；超甲基化

图2
**条形图显示高甲基化和低甲基化位点中相关转录物和基因的数量**差异甲基化分为三类：碱基分辨率（DMC）、平铺窗口（DMR）和启动子TSS±1kb（DMP）。每个DMC或DMR都根据其与附近转录本的接近程度进行了注释。CVID：常见变量免疫缺陷；对照组：十二指肠活检正常的健康对照组；腹腔：腹腔疾病Marsh 3a-c级，CVID_N：十二指肠活检正常的CVID患者；CVID_IEL：伴有十二指肠炎症的CVID患者。

图3
**已鉴定DMP基因启动子区甲基化谱的可视化。（A）**与对照组相比，CVID_N、CVID_IEL和乳糜泻中低甲基化或高甲基化的各个基因的启动子。对照组的复制品标记为蓝色，患者组的复制物标记为红色。**（B）**维恩图显示与CVID_IEL、CVID_N和乳糜泻中差异甲基化（DMC和DMR）相关的常见基因，与健康对照组相比。值得注意的是，DMP中没有发现共同的基因（此处未显示）。在图中，绿色圆圈表示CVID_N中与对照组相比的差异甲基化基因，浅橙色圆圈表示与对照组比较的CVID_IEL，蓝色圆圈表示相比于对照组的乳糜泻。CVID：常见变量免疫缺陷；腹腔：腹腔疾病Marsh等级3 a-c；CVID_N：十二指肠活检正常的CVID患者；CVID_IEL：伴有十二指肠炎症的CVID患者；DMCs：单碱分辨率下的差异甲基化；DMP：差异甲基化启动子区；DMRs：差异甲基化区域；TSS：转录起始位点。

图4
**差异甲基化胞嘧啶（DMC）在转录起始位点（TSS）周围的分布模式。**(A）方框图显示了所有DMC中与TSS站点的距离。结果以表示第25至第75百分位的方框形式给出，方框外的胡须表示四分位间距（IQR）的1.5倍的距离；忽略了异常值*组间t检验p<0.05(B）相关转录物中DMC频率的分布。所有数据都显示为灰点，形成平行的灰条。条形图的密度越高，该条形图中包含的成绩单数量就越多。代表第25至75百分位的方框，用线表示中间值（绿色和蓝色的中间值位于密集灰色条下方方框的最底部）。盒子上的晶须表示距离是IQR的1.5倍；超过10个计数的异常值被忽略***p<0.001，采用组间Wilcoxon秩和检验。**（C）**TSS±10 kb区域中具有高频DMC的前四个基因的可视化。点线表示TSS周围每个差异甲基化CpG（5mC）的位置。x轴上方的点线代表超甲基化，而x轴下方的点线则代表患者与健康对照组相比的低甲基化CpG。CVID：常见变量免疫缺陷；腹腔：腹腔疾病Marsh等级3 a-c；CVID_N:十二指肠活检正常的CVID患者；CVID_IEL：伴有十二指肠炎症的CVID患者；Ctrl：对照，DMC：单碱基分辨率下的差异甲基化；DMRs：差异甲基化区域；TSS：转录起始位点

图5
**显示在DMR和/或DMP中具有相同趋势的基因TSS±10 kb区域中的高频DMC。**(A）与健康对照组相比，CVID_IEL患者的DMC中的ACOT7和SLC6A19被高甲基化，并且在CVID_IEL患者的DMR中也被鉴定出。CVID_IEL患者的DMR中MIR3142HG呈低甲基化。(B）SLC39A5在腹腔患者的DMR和DMP中高甲基化。CVID：常见变量免疫缺陷；腹腔：腹腔疾病Marsh等级3 a-c；CVID_N：十二指肠活检正常的CVID患者；CVID_IEL：伴有十二指肠炎症的CVID患者；DMCs：单碱分辨率下的差异甲基化；DMRs：差异甲基化区域；启动子位点差异甲基化（DMP）；TSS：转录起始位点

图6
**差异甲基化相关基因的基因本体论（GO）富集分析。（A-F）**与差异甲基化相关的顶级基因**（DMC）**与对照组相比，CVID_N、CVID_IEL和腹腔疾病**（G-H）**区域差异甲基化相关基因**（DMR）**乳糜泻与对照组。在DMR的CVID_N_vs_Control或CVID_IEL_vs_Ccontrol中未发现显著富集。显示生物过程（BP）中GO富集项的条形图（A、C、E&G）显示已识别DMC（B、D、F）和DMR（H）基因之间BP中蛋白质相互作用网络的净图。浓缩的BP与B细胞活化和白细胞活化的调节有关。BP，生物过程；CVID_N，十二指肠活检正常的CVID患者。CVID，常见变量免疫缺陷；对照组：十二指肠活检正常的健康对照组；腹腔、腹腔疾病、Marsh 3a-c级、CVID_N、CVID患者十二指肠活检正常；CVID_IEL，伴有十二指肠炎症的CVID患者

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1. 坎宁安-伦德尔C.我如何治疗常见的可变免疫缺乏症。鲜血。2010;116(1):7–15. doi:10.1182/bloud-2010-01-254417。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Jorgensen SF、Fevang B、Aukrust P.CVID中的自身免疫和炎症：免疫激活、肠道微生物群和表观遗传修饰之间的可能串扰。临床免疫学杂志。2019;39(1):30–36. doi:10.1007/s10875-018-0574-z。-内政部-公共医学
1. Fraz MSA、Michelsen AE、Moe N、Aalökken TM、Macpherson ME、Nordöy I等。提高了常见可变免疫缺陷肉芽肿-淋巴细胞间质性肺疾病T细胞活化和衰竭的血清标志物。临床免疫学杂志。2022;41:1553–1563. doi:10.1007/s10875-022-01318-1。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Franzblau LE、Fuleihan RL、Cunningham-Rundles C、Wysocki CA。美国互联网疾病登记处CVID相关肠道疾病：疾病表现、功能状态、合并症和治疗分析。临床免疫学杂志。2024;44(1):32. doi:10.1007/s10875-023-01604-6。-内政部-公共医学
1. Resnick ES、Moshier EL、Godbold JH、Cunningham-Rundles C.40年来常见变量免疫缺乏症的发病率和死亡率。鲜血。2012;119(7):1650–1657. doi:10.1182/bloud-2011-09-377945。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[2] 坎宁安-伦德尔C.我如何治疗常见的可变免疫缺乏症。鲜血。2010;116(1):7–15. doi:10.1182/bloud-2010-01-254417。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Jorgensen SF、Fevang B、Aukrust P.CVID中的自身免疫和炎症：免疫激活、肠道微生物群和表观遗传修饰之间的可能串扰。临床免疫学杂志。2019;39(1):30–36. doi:10.1007/s10875-018-0574-z。-内政部-公共医学

[4] Jorgensen SF、Fevang B、Aukrust P.CVID中的自身免疫和炎症：免疫激活、肠道微生物群和表观遗传修饰之间的可能串扰。临床免疫学杂志。2019;39(1):30–36. doi:10.1007/s10875-018-0574-z。-内政部-公共医学

[5] Fraz MSA、Michelsen AE、Moe N、Aalökken TM、Macpherson ME、Nordöy I等。提高了常见可变免疫缺陷肉芽肿-淋巴细胞间质性肺疾病T细胞活化和衰竭的血清标志物。临床免疫学杂志。2022;41:1553–1563. doi:10.1007/s10875-022-01318-1。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Fraz MSA、Michelsen AE、Moe N、Aalökken TM、Macpherson ME、Nordöy I等。提高了常见可变免疫缺陷肉芽肿-淋巴细胞间质性肺疾病T细胞活化和衰竭的血清标志物。临床免疫学杂志。2022;41:1553–1563. doi:10.1007/s10875-022-01318-1。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Franzblau LE、Fuleihan RL、Cunningham-Rundles C、Wysocki CA。美国互联网疾病登记处CVID相关肠道疾病：疾病表现、功能状态、合并症和治疗分析。临床免疫学杂志。2024;44(1):32. doi:10.1007/s10875-023-01604-6。-内政部-公共医学

[8] Franzblau LE、Fuleihan RL、Cunningham-Rundles C、Wysocki CA。美国互联网疾病登记处CVID相关肠道疾病：疾病表现、功能状态、合并症和治疗分析。临床免疫学杂志。2024;44(1):32. doi:10.1007/s10875-023-01604-6。-内政部-公共医学

[9] Resnick ES、Moshier EL、Godbold JH、Cunningham-Rundles C.40年来常见变量免疫缺乏症的发病率和死亡率。鲜血。2012;119(7):1650–1657. doi:10.1182/bloud-2011-09-377945。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Resnick ES、Moshier EL、Godbold JH、Cunningham-Rundles C.40年来常见变量免疫缺乏症的发病率和死亡率。鲜血。2012;119(7):1650–1657. doi:10.1182/bloud-2011-09-377945。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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