Liquid biopsy-based protein biomarkers for risk prediction, early diagnosis, and prognostication of cholangiocarcinoma

doi:10.1016/j.jhep.2023.02.027

.2023年7月；79(1):93-108.

doi:10.1016/j.jhep.2023.02.027。 Epub 2023年3月1日。

用于胆管癌风险预测、早期诊断和预测的液体生物化学蛋白生物标记物

Ainhoa Lapitz公司¹, 米凯尔·阿扎戈塔², Piotr Milkiewicz公司^三, 保拉·奥莱佐拉⁴, 叶卡捷琳娜·朱拉夫列娃⁵, 玛丽特·格里姆斯鲁德⁶, 克里斯托夫·施拉姆⁷, 安德·阿伯莱兹¹, 科尔姆·奥鲁克⁵, 阿德莱达·拉卡斯塔¹, 马尔戈扎塔·米尔凯维茨⁸, Tania牧师¹, Mette Vesterhus公司⁹, 劳尔·吉梅内斯·阿圭罗¹, 迈克尔·T·迪尔¹⁰, 安吉拉·拉玛卡¹¹, 胡安·瓦莱¹¹, Rocio I R Macias公司¹², 劳拉·伊兹基尔多·桑奇⁴, 伊列尼亚·佩雷斯·卡斯塔诺¹³, 弗朗西斯科·哈维尔·卡巴列罗·卡米奥¹, 艾奥娜·里亚尼奥¹⁴, 马金·克劳茨克¹⁵, 塞萨尔·伊巴拉¹⁶, 哈维尔·布斯塔曼特¹⁶, 路易斯·莫瓦·卡马乔¹⁷, 胡安·马尔科·佩雷斯¹⁸, 费利克斯·埃尔奥尔扎², 玛丽亚·佩鲁戈里亚¹⁹, 杰斯珀·安徒生⁵, 路易斯·布扬达¹⁹, 汤姆·H·卡尔森²⁰, Trine Folseraas公司²¹, 佩德罗·M·罗德里格斯²², 耶稣·M·巴纳莱斯²³

附属公司

¹西班牙圣塞巴斯蒂安巴斯克大学（UPV/EHU）多诺斯蒂亚大学医院生物口病健康研究所肝脏和胃肠疾病科。
²蛋白质组学平台、CIC BioGUNE、巴斯克研究与技术联盟（BRTA）、ProteoRed ISCIII、西班牙德里奥Bizkaia科技园；西班牙马德里ISCIII国家肝病和胃肠病研究所（CIBERehd）。
^三波兰华沙华沙医科大学普通、移植和肝外科肝脏和内科；波兰什切青波美拉尼亚医科大学转化医学集团。
⁴西班牙圣塞巴斯蒂安巴斯克大学（UPV/EHU）多诺斯蒂亚大学医院生物口病健康研究所肝脏和胃肠疾病科；西班牙马德里ISCIII国家肝病和胃肠病研究所（CIBERehd）。
⁵丹麦哥本哈根大学卫生与医学科学系生物技术研究与创新中心。
⁶挪威PSC研究中心，移植医学部，手术部，炎症医学和移植部，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆；挪威奥斯陆奥斯陆大学临床医学研究所。
⁷欧洲肝病参考网络（ERN RARE-LIVER），德国汉堡；德国汉堡大学医学中心第一内科；德国汉堡大学医学中心马丁·泽茨罕见疾病中心。
⁸波兰什切青市什切青波美拉尼亚医科大学医学生物学系。
⁹挪威PSC研究中心，移植医学部，手术部，炎症医学和移植部，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆；挪威卑尔根卑尔根大学临床科学系。
¹⁰德国海德堡海德堡大学医院消化科、传染病和中毒科；实验性肝病、炎症和癌症，德国癌症研究中心，德国海德堡。
¹¹英国曼彻斯特大学克里斯蒂NHS基金会肿瘤医学系/癌症科学部。
¹²西班牙马德里ISCIII国家肝病和胃肠病研究所（CIBERehd）；西班牙萨拉曼卡萨拉曼卡生物医学研究所萨拉曼卡大学实验肝病学和药物靶向（HEVEPHARM）。
¹³西班牙圣塞巴斯蒂安巴斯克大学（UPV/EHU）多诺斯蒂亚大学医院生物口病健康研究所肝脏和胃肠疾病科；Osakidetza Basque Health Service，Bidasoa IHO，Bidasoa Hospital，Digestive System，Irun，西班牙。
¹⁴西班牙圣塞巴斯蒂安巴斯克大学（UPV/EHU）多诺斯蒂亚大学医院生物口病健康研究所肝脏和胃肠疾病科；西班牙圣塞巴斯蒂安生物卫生研究所西班牙临床研究网络（SCReN）-ISCIII临床研究部。
¹⁵德国洪堡萨尔大学萨尔大学医学中心医学二部。
¹⁶Osakidetza Basque Health Service，Ezkerraldea-Enkarteri-Cruces IHO，Cruces University Hospital，Barakaldo，西班牙。
¹⁷Osakidetza Basque Health Service，Donostialdea IHO，Donosia University Hospital，病理科，San Sebastian，西班牙。
¹⁸国家肝脏和胃肠道疾病研究所，ISCIII，西班牙马德里；巴斯克研究与技术联盟生物科学合作研究中心（CIC BioGUNE），外显子实验室，西班牙德里奥；Ikerasque，巴斯克科学基金会，西班牙毕尔巴鄂。
¹⁹西班牙圣塞巴斯蒂安巴斯克大学（UPV/EHU）多诺斯蒂亚大学医院生物口病健康研究所肝脏和胃肠疾病科；西班牙马德里ISCIII国家肝病和胃肠病研究所（CIBERehd）；西班牙莱奥阿UPV/EHU巴斯克大学医学与护理学院医学系。
²⁰挪威PSC研究中心，奥斯陆大学医院外科、炎症医学和移植科移植医学系，挪威奥斯陆里克斯医院。
²¹挪威PSC研究中心，移植医学部，手术部，炎症医学和移植部，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆；挪威奥斯陆奥斯陆大学医院移植医学系消化科。
²²西班牙圣塞巴斯蒂安巴斯克大学（UPV/EHU）多诺斯蒂亚大学医院生物口病健康研究所肝脏和胃肠疾病科；西班牙马德里国家肝病和胃肠病研究所（CIBERehd），ISCIII；Ikerasque，巴斯克科学基金会，西班牙毕尔巴鄂。电子地址：pedro.rodrigues@biodonostia.org。
²³西班牙圣塞巴斯蒂安巴斯克大学（UPV/EHU）多诺斯蒂亚大学医院生物口病健康研究所肝脏和胃肠疾病科；西班牙马德里ISCIII国家肝病和胃肠病研究所（CIBERehd）；西班牙毕尔巴鄂巴斯克科学基金会Ikerasque；西班牙潘普洛纳纳瓦拉大学科学院生物化学与遗传学系。电子地址：jesus.banaes@biodonostia.org。

PMID： 36868481
预防性维修识别码：项目编号10292605
内政部： 2016年10月10日/j.jhep2023.027

用于胆管癌风险预测、早期诊断和预测的液体生物化学蛋白生物标记物

Ainhoa Lapitz公司等。肝脏病学杂志. 2023年7月.

.2023年7月；79(1):93-108.

doi:10.1016/j.jhep.2023.02.027。 Epub 2023年3月1日。

作者

Ainhoa Lapitz公司¹, 米克尔·阿兹卡戈塔², Piotr Milkiewicz公司^三, 保拉·奥莱佐拉⁴, 叶卡捷琳娜·朱拉夫列娃⁵, 玛丽特·格里姆斯鲁德⁶, 克里斯托夫·施拉姆⁷, 安德·阿伯莱兹¹, 科尔姆·奥鲁克⁵, 阿德莱达·拉卡斯塔¹, 马尔戈扎塔·米尔凯维茨⁸, 塔妮娅·帕斯特¹, Mette Vesterhus公司⁹, 劳尔·吉梅内斯·阿圭罗¹, 迈克尔·T·迪尔¹⁰, 安吉拉·拉玛卡¹¹, 胡安·瓦莱¹¹, Rocio I R Macias公司¹², 劳拉·伊兹基耶多·桑切斯⁴, 伊列尼亚·佩雷斯·卡斯塔诺¹³, 弗朗西斯科·哈维尔·卡巴列罗·卡米奥¹, 艾奥娜·里亚尼奥¹⁴, Marcin Krawczyk公司¹⁵, 塞萨尔·伊巴拉¹⁶, 哈维尔·布斯塔曼特¹⁶, 路易斯·莫瓦·卡马乔¹⁷, 胡安·马尔科·佩雷斯¹⁸, 费利克斯·埃尔奥尔扎², 玛丽亚·佩鲁戈里亚¹⁹, 杰斯珀·安徒生⁵, 路易斯·布扬达¹⁹, 汤姆·H·卡尔森²⁰, Trine Folseraas公司²¹, 佩德罗·M·罗德里格斯²², 耶稣·M·巴纳莱斯²³

附属公司

¹西班牙圣塞巴斯蒂安巴斯克大学（UPV/EHU）多诺斯蒂亚大学医院生物口病健康研究所肝脏和胃肠疾病科。
²蛋白质组学平台、CIC BioGUNE、巴斯克研究与技术联盟（BRTA）、ProteoRed ISCIII、西班牙德里奥Bizkaia科技园；西班牙马德里ISCIII国家肝病和胃肠病研究所（CIBERehd）。
^三波兰华沙华沙医科大学普通科、移植科和肝脏外科肝脏和内科；波兰什切青波美拉尼亚医科大学转化医学集团。
⁴西班牙圣塞巴斯蒂安巴斯克大学（UPV/EHU）多诺斯蒂亚大学医院生物口病健康研究所肝脏和胃肠疾病科；西班牙马德里ISCIII国家肝病和胃肠病研究所（CIBERehd）。
⁵丹麦哥本哈根大学卫生与医学系生物技术研究与创新中心。
⁶挪威PSC研究中心，奥斯陆大学医院外科、炎症医学和移植科移植医学系，挪威奥斯陆里克斯医院；挪威奥斯陆奥斯陆大学临床医学研究所。
⁷欧洲肝病参考网络（ERN RARE-LIVER），德国汉堡；德国汉堡大学医学中心第一内科；德国汉堡大学医学中心马丁·泽茨罕见疾病中心。
⁸波兰什切青市什切青波美拉尼亚医科大学医学生物学系。
⁹挪威PSC研究中心，移植医学部，手术部，炎症医学和移植部，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆；挪威卑尔根卑尔根大学临床科学系。
¹⁰德国海德堡海德堡大学医院消化科、传染病和中毒科；实验肝病、炎症和癌症，德国癌症研究中心（DKFZ），德国海德堡。
¹¹英国曼彻斯特大学克里斯蒂NHS基金会肿瘤医学系/癌症科学部。
¹²西班牙马德里ISCIII国家肝病和胃肠病研究所（CIBERehd）；西班牙萨拉曼卡萨拉曼卡生物医学研究所萨拉曼卡大学实验肝病学和药物靶向（HEVEPHARM）。
¹³西班牙圣塞巴斯蒂安巴斯克大学（UPV/EHU）多诺斯蒂亚大学医院生物口病健康研究所肝脏和胃肠疾病科；Osakidetza Basque Health Service，Bidasoa IHO，Bidasoa Hospital，Digestive System，Irun，西班牙。
¹⁴西班牙圣塞巴斯蒂安巴斯克大学（UPV/EHU）多诺斯蒂亚大学医院生物口病健康研究所肝脏和胃肠疾病科；西班牙圣塞巴斯蒂安生物卫生研究所西班牙临床研究网络（SCReN）-ISCIII临床研究部。
¹⁵德国洪堡萨尔大学萨尔大学医学中心医学二部。
¹⁶Osakidetza Basque Health Service，Ezkerraldea-Enkarteri-Cruces IHO，Cruces University Hospital，Barakaldo，西班牙。
¹⁷Osakidetza Basque Health Service，Donostialdea IHO，Donosia University Hospital，病理科，San Sebastian，西班牙。
¹⁸西班牙马德里ISCIII国家肝病和胃肠病研究所（CIBERehd）；巴斯克研究与技术联盟生物科学合作研究中心（CIC BioGUNE），外显子实验室，西班牙德里奥；Ikerasque，巴斯克科学基金会，西班牙毕尔巴鄂。
¹⁹西班牙圣塞巴斯蒂安巴斯克大学（UPV/EHU）多诺斯蒂亚大学医院生物口病健康研究所肝脏和胃肠疾病科；西班牙马德里ISCIII国家肝病和胃肠病研究所（CIBERehd）；巴斯克大学医学与护理学院医学系，UPV/EHU，西班牙莱奥阿。
²⁰挪威PSC研究中心，移植医学部，手术部，炎症医学和移植部，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆。
²¹挪威PSC研究中心，移植医学部，手术部，炎症医学和移植部，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆；挪威奥斯陆奥斯陆大学医院移植医学系消化科。
²²西班牙圣塞巴斯蒂安巴斯克大学（UPV/EHU）多诺斯蒂亚大学医院生物口病健康研究所肝脏和胃肠疾病科；西班牙马德里ISCIII国家肝病和胃肠病研究所（CIBERehd）；Ikerasque，巴斯克科学基金会，西班牙毕尔巴鄂。电子地址：pedro.rodrigues@biodonostia.org。
²³西班牙圣塞巴斯蒂安巴斯克大学（UPV/EHU）多诺斯蒂亚大学医院生物口病健康研究所肝脏和胃肠疾病科；西班牙马德里ISCIII国家肝病和胃肠病研究所（CIBERehd）；西班牙毕尔巴鄂巴斯克科学基金会Ikerasque；西班牙潘普洛纳纳瓦拉大学科学院生物化学与遗传学系。电子地址：jesus.banales@biodonostia.org。

PMID： 36868481
预防性维修识别码：项目编号10292605
内政部： 2016年10月10日/j.jhep2023.027

摘要

背景和目标：胆管癌（CCA）是一种预后不良的异质性胆道肿瘤，缺乏准确的早期诊断方法，尤其是对高危人群（即原发性硬化性胆管炎患者[PSC]）尤为重要。在这里，我们在血清细胞外小泡（EV）中寻找蛋白质生物标志物。

方法：采用质谱法对分离PSC（n=45）、伴发PSC-CCA（n=44）、随访期间发生CCA的PSC（PSC至CCA；n=25）、非PSC病因（n=56）、肝细胞癌（n=34）和健康人（n=五十六）的EV进行了表征。通过ELISA确定并验证了PSC-CCA、非PSC-CCAs或CCAs的诊断生物标记物（无论病因如何）。在CCA肿瘤中以单细胞水平评估其表达。研究了CCA的EV预测生物标志物。

结果：EV的高通量蛋白质组学确定了PSC-CCA、非PSC-CCA或Pan-CCA的诊断生物标记物，以及用于肝内CCA和肝细胞癌的鉴别诊断，并通过ELISA使用总血清进行交叉验证。基于机器学习的算法揭示了CRP/FIBRINOGEN/FRIL用于PSC-CCA（局部疾病[LD]）与孤立PSC（AUC=0.947；比值比[OR]=36.9）的诊断，并且结合糖类抗原19-9，单独超负荷糖类抗原19-9。CRP/PIGR/VWF允许诊断LD非PSC CCA与健康个体（AUC=0.992；OR=387.5）。值得注意的是，CRP/FRIL准确诊断了LD-Pan-CCA（AUC=0.941；OR=89.4）。CRP/纤维蛋白原/FRIL/PIGR水平显示，在有恶性肿瘤临床证据之前，对PSC的CCA发展具有预测能力。多器官转录组分析显示，血清EV生物标志物主要在肝胆组织中表达，CCA肿瘤的单细胞RNA测序和免疫荧光分析显示其主要存在于恶性胆管细胞中。多变量分析揭示了EV预后生物标志物，COMP/GNAI2/CFAI和ACTN1/MYCT1/PF4V分别与患者生存率呈负相关和正相关。

结论：血清EV含有预测、早期诊断和预测CCA的蛋白质生物标记物，可使用总血清检测，代表用于个性化药物的肿瘤细胞衍生液体活检工具。

影响和影响：目前用于胆管癌（CCA）诊断的影像学检查和循环肿瘤生物标记物的准确性远远不能令人满意。尽管高达20%的原发性硬化性胆管炎（PSC）患者在其一生中发展为CCA，构成PSC相关死亡的主要原因，但大多数CCA被认为是散发性的。这项国际研究通过结合2到4个循环蛋白生物标记物，提出了基于蛋白质和病因学相关的逻辑模型，具有预测、诊断或预后能力，从而向个性化医学迈进了一步。这些新型液体活检工具可以（i）方便、无创地诊断散发性CCA，（ii）识别具有较高CCA发展风险的PSC患者，（iii）建立成本效益高的监测计划，以早期检测高危人群（如PSC）中的CCA，以及（iv）CCA患者的预后分层，总的来说，可能会增加符合潜在治疗选择或接受更成功治疗的病例数量，从而降低CCA相关死亡率。

关键词：胆管癌；胞外小泡；液体活检；质谱；原发性硬化性胆管炎；蛋白质生物标志物；单细胞RNA测序。

PubMed免责声明

数字

图1
分离的血清EV组分富含外泌体和微泡，并含有对PSC-CCA具有诊断能力的蛋白质。通过（A）TEM、（B）NTA和（C）免疫印迹对血清EV进行表征。（D） PSC-CCA中已鉴定蛋白质的火山图与。PSC和PSC-CCA与a“非恶性对照组”，包括健康个体和PSC患者。显著富集的蛋白质用红色表示，低丰度的蛋白质用蓝色表示（参数学生t吨测试）。（E）在两种比较中具有显著AUC值的蛋白质数量的维恩图。与PSC和“非恶性对照组”相比，伴发PSC-CCA患者EV蛋白的热图和诊断价值发生了变化。丰富的蛋白质呈红色，丰度较低的蛋白质呈蓝色。n.s.（Kruskal–Wallis试验）。胆管癌；内质网；EV，细胞外小泡；NTA，纳米粒子跟踪分析；PSC-CCA、伴随PSC和CCA；原发性硬化性胆管炎；SEN，灵敏度；SPE，特异性；透射电镜；WCE，全细胞提取物。

图2
根据肿瘤病因诊断CCA的血清EV蛋白生物标志物。用于特异性诊断的生物标记物（A）PSC患者的CCA（特异性PSC-CCA生物标记物），（B）无PSC患者CCA（非PSC CCA生物标志物），以及（C）不考虑病因的CCA。富含蛋白质用红色表示，低丰度蛋白质用蓝色表示，不另分类AUC。胆管癌；EV，胞外囊泡；LD，局部疾病；PSC-CCA，伴随的PSC-CCA；原发性硬化性胆管炎；SEN，灵敏度；SPE，特异性。

图3
使用总血清检测候选EV蛋白生物标记物，并帮助诊断CCA。（A） CCA患者和健康个体的血清EV、无EV血清和总血清亚组分（每柱载10μg蛋白质）中选定生物标记物的代表性免疫印迹。（B） iCCA、pCCA或dCCA患者和健康个体的总血清（每柱50μg蛋白质负载）中选定生物标志物的代表性免疫印迹。（C） ELISA法测定PSC、PSC-CCA、非PSC-CCA患者和健康人血清样本中CRP、FRIL、FGL1、VWF、PIGR、FIBRINOGEN和OIT3的水平以及Pan-CCA的诊断价值与非恶性组（健康+PSC），PSC-CCA与。PSC和CCA与。健康个体。未注明；*第页<0.05; ∗∗第页<0.01; ∗∗∗∗第页<0.0001（Kruskal–Wallis试验）。AI，精度指标；胆管癌；dCCA，远端CCA；EV，胞外囊泡；iCCA，肝内CCA；NPV，负预测值；OR，比值比；泛CCA，无论病因如何的CCA；pCCA，围生期CCA；PPV，阳性预测值；PSC-CCA、伴随PSC和CCA；原发性硬化性胆管炎；ROC，接收机工作特性；SEN，灵敏度；SPE，特异性。

图4
LMs结合ELISA验证的血清蛋白生物标记物可以准确诊断患有或不患有PSC的患者的CCA。在训练队列（70%）、测试队列（30%）和LD队列中的二元logistic回归模型用于CCA诊断（A）不考虑疾病病因，（B）PSC患者，（C）无PSC患者。AI，精度指标；胆管癌；LD，局部疾病；LM，logistic模型；OR，比值比；Pan-CCA、CCA，不考虑病因；原发性硬化性胆管炎；ROC，接收机工作特性；SEN，灵敏度；SPE，特异性。

图5
血清EV蛋白生物标志物在iCCA鉴别诊断中的应用与。肝癌。（A） ELISA法测定iCCA和HCC患者血清样本中FGL1、CRP、PIGR、FIBRINOGEN、VWF、FRIL和OIT3的水平和诊断价值。用于（B）iCCA和（C）HCC诊断的特定EV蛋白的热图、维恩图和诊断值。丰富的蛋白质呈红色，丰度较低的蛋白质呈蓝色。*第页<0.05; ∗∗第页<0.01; ∗∗∗第页<0.001; ∗∗∗∗第页<0.0001（Mann–Whitney试验）。AI，精度指标；EV，细胞外小泡；肝细胞癌；肝内胆管癌；NPV，负预测值；PPV，阳性预测值；原发性硬化性胆管炎；ROC，接收器工作特性；SEN，灵敏度；SPE，特异性。

图6
人类多器官转录组和scRNA-seq揭示了血清EV蛋白生物标记物的潜在来源。（A）来自人类蛋白质图谱共识数据集的61个人类组织/器官中候选血清生物标记物的正常表达。（B） tSNE图和来自正常肝脏scRNA-seq的每个肝细胞类型中候选生物标记物的正常表达（GSE115469）。（C） tSNE图和12例iCCA肿瘤的细胞类型比例（GSE151530）。iCCA肿瘤细胞类型中生物标记物表达阳性细胞和相关生物标记物的表达。（D） PIGR、FIBG、CRP和FGL1的典型IF图像以及与CK19的共定位⁺-阳性细胞。比例尺=50μm第页<0.0001（Kruskal–Wallis试验）。胆管癌；CK19、细胞角蛋白19；EV，胞外囊泡；肝细胞癌；iCCA，肝内CCA；IF，免疫荧光；NC，归一化计数；NK，自然杀手；PSC-CCA、伴随的PSC和CCA；原发性硬化性胆管炎；RNA-seq，RNA测序；ROC，接收机工作特性；sCRN-seq，单细胞RNA测序；SL，肝周；tSNE，t分布随机邻域嵌入。

图7
血清蛋白可以预测PSC患者CCA的发展。（A）特定EV蛋白的热图和诊断价值，用于鉴别随时间进展为CCA（PSC至CCA）和非恶性PSC的PSC患者。红色富含蛋白质，蓝色富含蛋白质。（B） PSC至CCA、PSC-CCA和非恶性PSC患者总血清中纤维蛋白原、CRP、PIGR和FRIL的水平和诊断价值。（C）预测PSC患者CCA发展的二元logistic回归模型，未注明AUC；*第页<0.05; ∗∗∗第页<0.001; ∗∗∗∗第页<0.0001（Kruskal–Wallis检验）。m、从采样到CCA诊断的月数；AI，精度指标；胆管癌；EV，胞外囊泡；iCCA，肝内CCA；LM，logistic模型；NPV，负预测值；OR，比值比；PPV，阳性预测值；PSC-CCA、伴随PSC和CCA；原发性硬化性胆管炎；ROC，接收机工作特性；SEN，灵敏度；SPE，特异性；CA19-9，碳水化合物抗原19-9。

图8
血清EV蛋白水平与患者预后的关系。（A）用于定义预后生物标记物的策略示意图。（B）血清EV蛋白的多变量分析，其预后价值独立于临床/人口统计学变量性别、年龄、PSC、肝硬化、CCA亚型、疾病状态、CA19-9和手术干预。10年随访中各预后生物标志物OS的Kaplan-Meier曲线。（C）根据“不良预后”（COMP/GNAI2/CFAI）和“良好预后”（ACTN1/MYCT1/PF4V）面板对CCA患者进行Kaplan-Meier曲线、Cox回归分析和log-rank检验。AI，精度指标；CA19-9、糖类抗原19-9；胆管癌；dCCA，远端CCA；EV，胞外囊泡；HR、危害比；iCCA，肝内CCA；LAD，局部晚期疾病；LD，局部疾病；LM，逻辑模型；MD，转移性疾病；mOS，平均总生存率；NPV，负预测值；OR，比值比；OS，总体生存率；pCCA，围生期CCA；PPV，阳性预测值；PSC-CCA、伴随PSC和CCA；原发性硬化性胆管炎；ROC，接收机工作特性；SEN，灵敏度；SPE，特异性。

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1. Banales J.M.、Marin J.J.G.、Lamarca A.、Rodrigues P.M.、Khan S.A.、Roberts L.R.等人，《2020年胆管癌：机制和管理的下一个地平线》。Nat Rev胃肠肝素。2020;17:557–588.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Rodrigues P.M.、Olaizola P.、Paiva N.A.、Olaicola I.、Agire-Lizaso A.、Landa A.等人。胆管癌的发病机制。《病理学年鉴》。2021;16:433–463.-公共医学
1. Izquierdo-Sanchez L.、Lamarca A.、La Casta A.、Buettner S.、Utpatel K.、Klumpen H.J.等人，《欧洲胆管癌景观：来自ENSCCA注册的诊断、预后和治疗见解》。肝素杂志。2022;76:1109–1121.-公共医学
1. Macias R.I.R.、Cardinale V.、Kendall T.J.、Avila M.A.、Guido M.、Coulouarn C.等。胆管癌生物标记物的临床相关性：关键修订和未来方向。内脏。2022;71:1669–1683.-公共医学
1. Valle J.W.、Borbath I.、Khan S.A.、Huguet F.、Gruenberger T.、Arnold D.等人。胆道癌：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南。安·昂科尔。2016;27:版本28–版本37。-公共医学

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[1] Banales J.M.、Marin J.J.G.、Lamarca A.、Rodrigues P.M.、Khan S.A.、Roberts L.R.等人，《2020年胆管癌：机制和管理的下一个地平线》。Nat Rev胃肠肝素。2020;17:557–588.-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Banales J.M.、Marin J.J.G.、Lamarca A.、Rodrigues P.M.、Khan S.A.、Roberts L.R.等人，《2020年胆管癌：机制和管理的下一个地平线》。Nat Rev胃肠肝素。2020;17:557–588.-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Rodrigues P.M.、Olaizola P.、Paiva N.A.、Olaicola I.、Agire-Lizaso A.、Landa A.等人。胆管癌的发病机制。《病理学年鉴》。2021;16:433–463.-公共医学

[4] Rodrigues P.M.、Olaizola P.、Paiva N.A.、Olaicola I.、Agire-Lizaso A.、Landa A.等人。胆管癌的发病机制。《病理学年鉴》。2021;16:433–463.-公共医学

[5] Izquierdo-Sanchez L.、Lamarca A.、La Casta A.、Buettner S.、Utpatel K.、Klumpen H.J.等人，《欧洲胆管癌景观：来自ENSCCA注册的诊断、预后和治疗见解》。肝素杂志。2022;76:1109–1121.-公共医学

[6] Izquierdo-Sanchez L.、Lamarca A.、La Casta A.、Buettner S.、Utpatel K.、Klumpen H.J.等人，《欧洲胆管癌景观：来自ENSCCA注册的诊断、预后和治疗见解》。肝素杂志。2022;76:1109–1121.-公共医学

[7] Macias R.I.R.、Cardinale V.、Kendall T.J.、Avila M.A.、Guido M.、Coulouarn C.等。胆管癌生物标记物的临床相关性：关键修订和未来方向。内脏。2022;71:1669–1683.-公共医学

[8] Macias R.I.R.、Cardinale V.、Kendall T.J.、Avila M.A.、Guido M.、Coulouarn C.等。胆管癌生物标记物的临床相关性：关键修订和未来方向。内脏。2022;71:1669–1683.-公共医学

[9] Valle J.W.、Borbath I.、Khan S.A.、Huguet F.、Gruenberger T.、Arnold D.等人。胆道癌：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南。安·昂科尔。2016;27:版本28–版本37。-公共医学

[10] Valle J.W.、Borbath I.、Khan S.A.、Huguet F.、Gruenberger T.、Arnold D.等人。胆道癌：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南。安·昂科尔。2016;27:版本28–版本37。-公共医学

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