BPDE, the Migration and Invasion of Human Trophoblast Cells, and Occurrence of Miscarriage in Humans: Roles of a Novel lncRNA-HZ09

doi:10.1289/EHP10477

.2023年1月；131(1):17009.

doi:10.1289/EHP10477。 Epub 2023年1月31日。

BPDE、人类滋养层细胞的迁移和侵袭以及人类流产的发生：一部小说的作用lncRNA-HZ09

蒙远戴^1 2, 黄文新^1 2, 黄欣英^1 2, 马成龙^1 2, 王荣（音）^1 2, 彭田¹, 魏娜·陈¹, 张颖（音）¹, 陈杨蜜¹, 张惠东¹

附属公司

¹中山大学附属第八医院环境与女性生殖健康研究中心，深圳，中国。
²福建医科大学公共卫生学院毒理学系，福州，中国。

PMID： 36719213
预防性维修识别码： PMC9888265
内政部： 10.1289/EHP10477

BPDE、人类滋养层细胞的迁移和侵袭以及人类流产的发生：一部小说的作用lncRNA-HZ09

蒙远戴等。环境卫生展望. 2023年1月.

.2023年1月；131(1):17009.

doi:10.1289/EHP10477。 Epub 2023年1月31日。

作者

蒙远戴^1 2, 黄文新^1 2, 黄欣英^1 2, 马成龙^1 2, 王荣（音）^1 2, 彭田¹, 魏娜·陈¹, 张颖（音）¹, 陈杨蜜¹, 张惠东¹

附属公司

¹中山大学附属第八医院环境与女性生殖健康研究中心，深圳，中国。
²福建医科大学公共卫生学院毒理学系，福州，中国。

PMID： 36719213
预防性维修识别码： PMC9888265
内政部： 10.1289/EHP10477

摘要

背景：复发性流产影响1%至3%的妊娠。然而，在几乎50%的病例中，病因不明。越来越多的证据表明，苯并（a）芘[B（a）P]是多环芳烃（PAHs）的代表，与流产有关。然而，B（a）P/苯并（a）芘-7,8-二氢二醇-9,10-环氧化合物（BPDE）诱导的滋养层细胞功能障碍和流产的潜在机制仍不清楚。

目标：目的是发现一种新型lncRNA的作用，lnc-HZ09型在调节BPDE抑制滋养层细胞迁移和侵袭以及流产的发生方面。

方法：用0，0.25，0.5， $1, 或 1.5 μ M（M）$ 带或不带相应的BPDElnc-HZ09型沉默或过度表达。利用这些细胞，我们评估了细胞迁移和侵袭、PLD1/RAC1/CDC42通路成员的mRNA和蛋白质水平、lnc-HZ09在PLD1转录和mRNA稳定性中的调节作用，以及lnc-HZ09转录和稳定性。人类绒毛组织采集自RM( $n个 = 15$ )组及其匹配的健康对照组（HC， $n个 = 15$ )组。我们评估了BPDE-DNA加合物、lnc-HZ09的水平，以及PLD1/RC1/CD42通路成员的mRNA和蛋白质表达，并将它们的相对表达水平进行了关联。我们进一步构建了0、0.05或 $0.2 毫克 / 公斤$ B（a）P诱导小鼠流产模型（每个 $n个 = 6$ )，其中测量了Pld1/Rc1/Cdc42通路成员的mRNA和蛋白质表达。

结果：我们发现了一本小说lnc-HZ09型用lnc-HZ09型细胞迁移和侵袭较少。此外，复发性流产妇女绒毛组织中这种lncRNA的水平高于健康人。在过度表达的滋养层细胞中，SP1介导的PLD1 mRNA水平较低，HuR介导的PLD1 mRNA稳定性较低lnc-HZ09型然而，经MSX1处理的滋养层细胞的lnc-HZ09型和METTL3介导的m6A甲基化lnc-HZ09型导致更大lnc-HZ09型RNA稳定性。在BPDE处理的人类滋养层细胞和RM绒毛组织中，MSX1介导lnc-HZ09型转录和METTL3介导lnc-HZ09型稳定性都更高。在我们的小鼠流产模型中，B（a）P处理的小鼠Pld1/Rac1/Cdc42通路成员的mRNA和蛋白质水平较低。

讨论：这些结果表明，在人类滋养层细胞中，BPDE暴露上调lnc-HZ09型水平，抑制PLD1/RAC1/CDC42通路，抑制迁移和侵袭，为理解不明原因流产的原因和机制提供了新的见解。https://doi.org/10.1289/EHP10477。

PubMed免责声明

数字

图1A和1B是标题为Swan 71和H T R-8或SVneo的条形图，绘制核糖核酸相对表达，以单位增量绘制0至5，以2为增量绘制12至18，以单位递增绘制0至五，以2（y轴）为增量绘制12-15，穿过苯并（a）芘二醇环氧化物，微摩尔，增量为0.25，范围为0至0.5，Inc-HZ09分别为0.5至1.5，增量为0.5（x轴）。图1C是一组染色组织和条形图。染色问题描述了4′，6-二氨基-2-苯基吲哚，H Z 09，Merge和Zoom的荧光原位杂交分析。柱状图，绘制HZ 09相对表达，范围为0到60，增量为20（y轴），穿过细胞质和细胞核（x轴）。图1D是一组染色组织和一个名为Swan 71的条形图。染色组织显示载体和HZ 09（列）以及迁移和侵入（行）。矢量和HZ 09的柱状图，绘制单元格或视图，范围从0到250，以50（y轴）为增量，跨越迁移和入侵（x轴）。图1E和1G是一组染色组织和一个名为Swan 71和H T R-8或Vneo的条形图。染色组织显示阴性对照，si HZ 09和si2 HZ 09（列）以及迁移和侵袭（行）。针对阴性对照si-HZ 09和si2-HZ 09，在迁移和入侵（x轴）上以100（y轴）为增量从0到200的条形图，绘制单元格或视图。图1F是一组染色组织和一个名为THE-8或SVneo的条形图。染色组织显示载体和HZ 09（列）以及迁移和侵入（行）。矢量和HZ 09的柱状图，绘制单元格或视图，范围从0到100，以50（y轴）为增量，跨越迁移和入侵（x轴）。 — **图1。**
新型lnc-HZ09的表达水平与lnc-HZ09过表达或敲除的人类滋养层细胞的迁移和侵袭。（A–B）RT-qPCR分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )第页，共页*lnc-HZ09型*BPDE处理的Swan 71（A）或HTR-8/SVneo（B）细胞中的表达水平。（C） FISH分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )的分布*lnc-HZ09型*（红色）在Swan 71细胞的细胞核和细胞质中（比例尺， $50 micrometers$ )以及*lnc-HZ09型*焦点。（D–G）对过度表达（D和F）或敲除（E和G）的Swan 71（D–E）或HTR-8/SVneo（F–G）细胞迁移和侵袭的Transwell分析*lnc-HZ09型*（比例尺， $200 micrometer$ ). 每个视图的细胞数被量化。这些条形图的汇总数据显示在Excel表S1中。在RT-qPCR分析中，未经处理的细胞中的RNA水平设置为“1”。C–G显示了三个独立实验的代表性数据。（A–G）中的数据显示 $意思是 \pm 标准偏差$ 三个独立实验的结果。双尾学生的 $t吨$ -测试（D，F）；（A，B，E，G）的单因素方差分析* $lowercase italic p less than 0.05$ , ** $lowercase italic p less than 0.01$ 、和*** $lowercase italic p less than 0.001$ 注：方差分析，方差分析；BPDE，苯并（a）芘-7,8-二氢二醇-9,10-环氧；荧光原位杂交；HZ09，过度表达*lnc-HZ09型*; NC，siRNA阴性对照；ns，无显著性；RT-qPCR，定量逆转录聚合酶链反应；SD，标准偏差；si-HZ09，击倒*lnc-HZ09型*; 向量，pcDNA3.1的空向量。

图2A是名为苯并（a）芘二醇环氧处理与未处理的维恩图，显示了三个圆圈。顶部的圆圈标有250，左侧的圆圈标明1043，右侧的圆圈注明927。交叉区域标记为9。交叉区域代表胶原蛋白α-1（12）、2型碘甲状腺原氨酸脱碘酶、肌球蛋白重链10、磷脂酶D1、Pleckstrin和Sec7结构域包含3、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体13型、单链D N A结合蛋白2和转化生长因子β-2。图2B是磷脂酶D1、Ras-related C3肉毒杆菌毒素底物1和细胞分裂控制蛋白42同源物的字符串分析。图2C是一组两个western blot，显示Vector（100）、HZ 09（31）、阴性对照（100），si1-HZ 09、si2-HZ 09，Swan 71为187，Vector为100，HZ 09为74，HT R-8或SVneo为100，si1-HZ 09（144）、si2-HZ 09（179），以及磷脂酶D1、β-微管蛋白、特异性蛋白1、，和小写的β-微管蛋白（行）。图2D是一个西方螺栓，显示Vector（100）、HZ 09（169）、Negative control（100。图2E、2F、2O、2P、2Q、2R是标题为Swan 71中的染色质免疫沉淀、H T R-8或SVneo中的染色素免疫沉淀、Swan 71的受体相互作用蛋白、Swan 71中的受体相互关系蛋白、H T R-8或SVneo中的受体相互作用蛋白、H T R-8或SVneo中受体相互作用蛋白质的条形图，绘制磷脂酶D1启动子相对折叠富集图，范围从0到6，增量为2；磷脂酶D1启动子相对折叠富集，范围从0到6，增量为2；核糖核酸相对表达，范围从0到6，增量为2；核糖核酸相对表达，单位增量范围为0～4；核糖核酸相对表达，范围从0到6，增量为2；和核糖核酸相对表达，在抗免疫球蛋白G和抗特异性蛋白1中以单位增量（y轴）从0到4不等；抗免疫球蛋白G和抗特异性蛋白1；抗免疫球蛋白G和抗人抗原R；抗免疫球蛋白G和抗人抗原R；抗免疫球蛋白G和抗人抗原R；HZ 09和磷脂酶D1的抗免疫球蛋白G和抗人类抗原R（x轴）。图2H、2I、2S、2T、2U、2V是标题为Swan 71染色质免疫沉淀、Swan 71染色体免疫沉淀、Swan 71受体相互作用蛋白、Swan 71中受体相互作用蛋白质、H T R-8或SVneo中受体相互反应蛋白和H T R-8或SVnoo中受体互作用蛋白的聚集条形图，绘制磷脂酶D1启动子相对折叠富集图，单位增量范围从0到4；磷脂酶D1启动子相对折叠富集，范围从0到8，增量为2；信使核糖核酸相对表达，范围从0到4，增量为2；信使核糖核酸相对表达，范围从0到4，增量为2；信使核糖核酸相对表达，单位增量范围为0至3；和信使核糖核酸的相对表达，范围从0到4，在抗免疫球蛋白G和抗特异性蛋白1之间以2（y轴）为增量；抗免疫球蛋白G和抗特异性蛋白1；抗免疫球蛋白G和抗人抗原R；抗免疫球蛋白G和抗人抗原R；抗免疫球蛋白G和抗人抗原R；载体和HZ 09的抗免疫球蛋白G和抗人类抗原R（x轴）；阴性对照和si-HZ09；矢量和HZ 09；赫兹09；阴性对照和si1-HZ09；矢量和HZ 09；阴性对照和si1-HZ09。图2G是一个western blot，显示Vector（100）、HZ 09（34）、阴性对照（100），si1-HZ09（143）、si2-HZ09的（157）柱和特异性蛋白1和小写β-微管蛋白，分别位于swan 71和H T R-8或SVneo（行）下。图2J和2M分别有一组名为Swan 71的两线图，绘制了磷脂酶D1信使核糖核酸的剩余量，范围为0.0到1.0，增量为0.5，增量为0.0至1.0，时间（小时）为0.5（y轴），矢量、HZ 09、si1,2-HZ 09和阴性对照的单位增量（x轴）范围为1到5。图2K和2N分别有一组名为H T R-8或SVneo的两线图，绘制了磷脂酶D1信使核糖核酸的剩余量，范围为0.0至1.0，增量为0.5，增量为0.0到1.0，时间（小时）为0.5（y轴），向量HZ 09、si1,2-HZ 09的单位增量（x轴）范围为1至5，和阴性对照。图2L是一个western blot，显示载体（100）、人类抗原R（147）、阴性对照（100），si1-HZ 09（41）、si2-HX 09（56）柱和磷脂酶D1和小写β-微管蛋白，分别位于swan 71和H T R-8或SVneo（行）下。图2W是一个通过生物素标记的HZ 09或磷脂酶D1信使核糖核酸进行的western blot，名为下拉，在Swan 71和H T E-8或SVneo下显示输入、HZ 09义、HZ 09-反义、输入、磷脂酶D 1义和磷脂酶D1反义（柱）以及人类抗原R。图2X是一个通过生物素标记的磷脂酶D1信使核糖核酸进行的western blot，名为下拉，显示输入、载体（磷脂酶D_1义）、HZ 09（磷脂肪酶D1反义）、输入、阴性对照（磷脂素酶D1义）和si1-HZ 09，根据Swan 71和H T E-8或SVneo。图2Y是一个通过生物素标记的HZ 09进行的名为下拉的western blot，在Swan 71和H T E-8或SVneo下显示输入、载体（HZ 09义）、HZ 09（HZ 09-反义）、输入、阴性对照（HZ-09义）和si1-HZ 09，以及人类抗原R。 — **图2。**
lnc-HZ09调节人滋养层细胞中PLD1/RAC1/CDC42通路成员的表达水平。（A）经BPDE处理的与未经处理的Swan 71细胞的mRNA测序数据交叉点中显著下调的mRNA，*lnc-HZ09型*-过度表达与对照Swan 71细胞，RM与HC绒毛组织。（B） PLD1、RAC1和CDC42的字符串分析。（C） Swan 71或HTR-8/SVneo细胞中PLD1、RAC1和CDC42蛋白水平的代表性western blot分析*lnc-HZ09型*以GAPDH为内部标准。每个波段的相对强度被量化 $意思是 \pm 标准偏差$ 图S3A显示了三个重复的。（D）以GAPDH为内标，对SP1过度表达或敲除的Swan 71或HTR-8/SVneo细胞中SP1和PLD1蛋白水平进行代表性的western blot分析。每个波段的相对强度被量化 $意思是 \pm 标准偏差$ 图S3G显示了三个重复的。（E–F）SP1 ChIP分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )SP1在Swan 71（E）或HTR-8/SVneo（F）细胞中PLD1基因启动子区相对富集。（G） Swan 71或HTR-8/SVneo细胞中SP1蛋白水平的代表性蛋白质印迹分析*lnc-HZ09型*，使用 $β -微管蛋白$ 作为内部标准。每个波段的相对强度被量化 $意思是 \pm 标准偏差$ 图S3H显示了三个重复的。（H–I）SP1 ChIP分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )SP1在Swan 71细胞中PLD1基因启动子区相对富集，过度表达（H）或敲除（I）*lnc-HZ09型*（J–K）PLD1的mRNA稳定性（每个 $lowercase italic n equals 3$ )在Swan 71（J）或HTR-8/SVneo（K）细胞中过度表达或敲除*lnc-HZ09型*（L）HuR过度表达或敲低的Swan 71或HTR-8/SVneo细胞中PLD1蛋白水平的代表性western blot分析 $β -微管蛋白$ 作为内部标准。每个波段的相对强度被量化 $意思是 \pm 标准偏差$ 图S5E显示了三个重复的。（M–N）PLD1的mRNA稳定性（每个 $lowercase italic n equals 3$ )HuR过度表达或敲低的Swan 71（M）或HTR-8/SVneo（N）细胞。（O–R）RIP分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )的相对水平*lnc-HZ09型*在Swan 71（O和P）或HTR-8/SVneo（Q和R）细胞中被HuR蛋白下调的（O和Q）或PLD1 mRNA（P和R）。（S–V）RIP分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )在过度表达（S和U）或敲低（T和V）的Swan 71（S和T）或HTR-8/SVneo（U和V）细胞中，HuR蛋白降低PLD1 mRNA的相对水平*lnc-HZ09型*（W）生物素标记的HuR的代表性western blot分析*lnc-HZ09型*或下拉分析中Swan 71或HTR-8/SVneo细胞中的PLD1 mRNA。（十）生物素标记的PLD1 mRNA在Swan 71或HTR-8/SVneo细胞中过度表达或敲除的HuR的代表性western blot分析*lnc-HZ09型*在下拉分析中。（Y）生物素标记的HuR的代表性western blot分析*lnc-HZ09型*在下拉分析中PLD1过度表达或敲低的Swan 71或HTR-8/SVneo细胞中。这些条形图和图表的汇总数据显示在Excel表S1中。在所有mRNA稳定性分析中，NC或载体组的表达水平设置为“1”；在所有ChIP和RIP分析中，IgG降低的DNA或RNA水平分别设置为“1”；并且在所有的蛋白质印迹分析中，NC或Vector组的条带强度被设置为“100”。C、 D、G、L、W–Y显示了三个独立实验的代表性数据。（E–F、H–K、M–V）中的数据显示 $意思是 \pm 标准偏差$ 三个独立实验的结果。双尾学生的 $t吨$ -测试（E–F、H–I、O–V）* $lowercase italic p less than 0.05$ , ** $lowercase italic p less than 0.01$ 注：BPDE，苯并（a）芘-7,8-二氢二醇-9,10-环氧；ChIP，染色质免疫沉淀；甘油醛-3-磷酸脱氢酶；HC，健康对照；HuR，HuR过度表达；HZ09，过度表达*lnc-HZ09型*; NC，siRNA阴性对照；ns，无显著性；PLD1，磷脂酶D水解物1；RIP、RNA免疫沉淀；RM，反复流产；SD，标准偏差；si-HuR，击倒HuR；si-SP1，击倒SP1；SP1，SP1过度表达；向量，pcDNA3.1的空向量；si-HZ09，击倒lnc-HZ09。

图3A、3B、3I、3J是标题为Swan 7、H T R-8或SVneo、Swan 71和H T R-8or SVneo的条形图，绘制了核糖核酸相对表达的范围，从0.0到2.0，增量为0.5，0.0到2.00.5，增量为0.0到1.0，增量为0.575到85，增量为5；0.0至1.0，在载体、同源框蛋白M S X-1、阴性对照、si1-同源框蛋白MSX-1和si2-同源框蛋白MS X-1上以0.5和75至90为增量，以5（y轴）为增量；载体、同源盒蛋白M S X-1、阴性对照、si1-同源盒蛋白MSX-1和si2-同源盒蛋白MS X-1；载体，m（6）A甲基转移酶，阴性对照，si1-m（6；Inc-HZ 09的载体、m（6）A甲基转移酶、阴性对照、si1-m（6。图3C和3D是条形图，标题为Swan 71中的染色质免疫沉淀，H T R-8或SVneo中的染色素免疫沉淀，分别绘制了Inc-HZ 09启动子相对折叠富集，范围从0到4，单位增量（y轴）穿过抗免疫球蛋白G和抗同源框蛋白M S X-1（X轴）。图3E和3F是条形图，标题为Swan 71中甲基化RNA免疫沉淀测序和H T R-8或SVneo中甲基化RNA-免疫沉淀测速，绘制了N6-甲基腺苷相对折叠富集，范围从0到6，在Inc-X非活性特异性转录物和Inc-HZ 09（X轴）中以2（y轴）为增量分别用于抗免疫球蛋白G和抗N 6-甲基腺苷。图3G和3H分别是一组两个聚类条形图，标题分别为Swan 71中的甲基化RNA免疫沉淀测序和H T R-8或SVneo中的甲基化RNA免疫沉淀序列，绘制了Inc-HZ 09 m（6）a甲基转移酶相对折叠富集，范围从0到10，增量为5（y轴）载体的抗免疫球蛋白G和抗N-6-甲基腺苷（x轴），m（6）A甲基转移酶，si1-m（6。图3K和3L是标题为Swan 71中甲基化RNA免疫沉淀测序和H T R-8或SVneo中甲基化RNA免疫沉淀测速的聚类图，绘制了Inc-HZ 09 m（6）甲基转移酶相对富集倍数，范围从0到6，增量为2（y轴）抗免疫球蛋白G和抗N-6-甲基腺苷（x轴）分别用于二甲基亚砜和二丙酮醇。图3M和3N是二甲基亚砜、二丙酮醇、载体、甲基化RNA免疫沉淀测序的条形图、Inc-HZ 09核糖核酸相对折叠富集度，范围从0.0到1.0，增量为0.5，单位增量为0到3（y轴），跨越天鹅71和H T R-8或SVneo x轴），和甲基化RNA免疫沉淀测序加二丙酮醇。图3O是一组名为Swan 71的双线图，绘制了Inc-HZ 09核糖核酸剩余量，范围从0.0到1.0，增量为0.5（y轴），跨时间（小时），范围从0到5，增量为单位（x轴），用于甲基化RNA免疫沉淀测序，甲基化RNA免疫沉淀测序加双丙酮醇，载体和载体加二甲基亚砜。图3P是一组两个名为Swan 71的西方印迹。在左侧，western blot显示100、36、183和117（列）和磷脂酶D1、3-磷酸甘油醛脱氢酶、载体、甲基化RNA免疫沉淀测序、二甲基亚砜和二丙酮醇（行）。在右侧，western blot显示阴性对照（100）和硅甲基化RNA免疫沉淀测序（239）（列）以及磷脂酶D1和3-磷酸甘油醛脱氢酶（行）。 — **图3。**
人类滋养层细胞中lnc-HZ09的表达水平受MSX1和m6A RNA甲基化的调节。（A–B）RT-qPCR分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )的级别*lnc-HZ09型*在过度表达或敲除MSX1的Swan 71（A）或HTR-8/SVneo（B）细胞中。（C–D）MSX1 ChIP分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )MSX1在*lnc-HZ09型*在Swan 71（C）或HTR-8/SVneo（D）细胞中。（E–F）MeRIP分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )lnc-XIST或*lnc-HZ09型*在Swan 71（E）或HTR-8/SVneo（F）细胞中。（G–H）MeRIP分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )m6A RNA甲基化水平*lnc-HZ09型*METTL3过度表达或敲除的Swan 71（G）或HTR-8/SVneo（H）细胞中。（I–J）RT-qPCR分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )的级别*lnc-HZ09型*METTL3过度表达或敲低的Swan 71（I）或HTR-8/SVneo（J）细胞。（K–L）MeRIP分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )m6A RNA甲基化水平*lnc-HZ09型*DAA处理的Swan 71（K）或HTR-8/SVneo（L）细胞。（M） RT-qPCR分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )的级别*lnc-HZ09型*用DAA处理Swan 71或HTR-8/SVneo细胞。（N） RT-qPCR分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )的级别*lnc-HZ09型*在Swan 71或HTR-8/SVneo细胞中，METTL3过表达或METTL3+DAA处理过表达。（O） RNA稳定性（每个 $lowercase italic n equals 3$ )第页，共页*lnc-HZ09型*在Swan 71细胞中，METTL3过度表达或被击倒，或METTL3+DAA治疗过度表达。（P） METTL3过表达或敲除，或METTL3+DAA处理的Swan 71细胞中PLD1蛋白水平的代表性western blot分析，以GAPDH为内部标准。每个波段的相对强度被量化 $意思是 \pm 标准偏差$ 图S7F显示了三个重复的。这些条形图和图表的汇总数据显示在Excel表S1中。在所有RT-qPCR和mRNA稳定性检测中，NC或载体组的表达水平均设为“1”；在所有ChIP和MeRIP分析中，IgG降低的DNA或RNA水平设置为“1”；在所有western blot分析中，NC或Vector组的条带强度设置为“100”。（P）显示了三个独立实验的代表性数据。（A–O）中的数据显示 $意思是 \pm 标准偏差$ 三个独立实验的结果。双尾学生的 $t吨$ -测试（A–M）；（A，B，I，J，N）的单因素方差分析* $lowercase italic p less than 0.05$ , ** $lowercase italic p less than 0.01$ 、和*** $lowercase italic p less than 0.001$ 注：方差分析，方差分析；ChIP，染色质免疫沉淀；DAA，3-去氮腺苷；甘油醛-3-磷酸脱氢酶；IgG、免疫球蛋白G；甲基化RNA免疫沉淀；METTL3，METTL3的过度表达；MSX1，MSX1的过度表达；NC，siRNA阴性对照；ns，无显著性；PLD1，磷脂酶D水解物1；RT-qPCR，定量逆转录聚合酶链反应；SD，标准偏差；si-METTL3，击倒METTL3；si-MSX1，击倒MSX1；向量，pcDNA3.1的空向量。

图4A是一组两个western blot，分别在Swan 71下显示100、85、73、1和17，在H T R-8或SVneo（列）下显示100，80，61，22和11，在磷脂酶D1，Ras-related C3肉毒杆菌毒素底物1，细胞分裂控制蛋白42同源物，3-磷酸甘油醛脱氢酶（行）下显示。苯并（a）芘二醇环氧化合物的摩尔范围为0至1.5，增量为0.5。图4B是名为苯并（a）芘二醇环氧处理的Swan 71的染色组织，显示了载体和HZ 09（列）以及迁移和入侵（行）。图4C是名为苯并（a）芘二醇环氧处理的Swan 71的染色组织，显示阴性对照、si1-HZ 09和si2-HZ 09（列）以及迁移和侵袭（行）。图4D是名为苯并（a）芘二醇环氧处理的H T R-8或SVneo的染色组织，显示载体和HZ 09（柱）以及迁移和侵入（行）。图4E是名为苯并（a）芘二醇环氧处理的H T R-8或SVneo的染色组织，显示阴性对照、si1-HZ 09和si2-HZ 09（列）以及迁移和侵袭（行）。图4F是一组名为苯并（a）芘二醇环氧处理的两个western blot，显示载体（100）、HZ 09（72）、阴性对照（100），si1-HZ 09[187]、si2-HZ 09[219]和载体（100，Ras相关C3肉毒杆菌毒素底物1、细胞分裂控制蛋白42同源物和3-磷酸甘油醛脱氢酶（行）。图4G是一个western blot，显示100、93、86、28和15（列）以及特异性蛋白1和3-磷酸甘油醛脱氢酶，分别位于Swan 71和H T R-8或SVneo（行）下。苯并（a）芘二醇环氧化合物的摩尔范围为0至1.5，增量为0.5。图4H、4I、4J、4K、4Q、4R、4T、4V是簇状条形图，Swan 71中的染色质免疫沉淀，H T R-8或SVneo中的染色素免疫沉淀，苯并（a）芘二醇环氧化物处理的Swan 71的染色质免疫沉淀，苯并芘二醇环氧化物处理的H T R-8或SVnee中的染色蛋白免疫沉淀，苯并（a）芘二醇环氧处理的Swan 71中的受体相互作用蛋白，苯并（b）芘二元醇环氧处理的H T R-8或SVneo中的受体交互作用蛋白，Swan 71的染色质免疫沉淀，Swan 71中的甲基化RNA免疫沉淀测序，绘制磷脂酶D1启动子相对折叠富集图，磷脂酶D1启动子相对折叠富集，单位增量从0到4，磷脂酶D2启动子的相对折叠富集，信使核糖核酸相对表达，以2为增量从0到4不等，信使核糖核酸相对表达量，以2的增量从0至4不等，lnc-HZ09启动子相对折叠富集，以2递增从0到8不等，以及lnc-HZ09信使核素核酸相对折叠富集，范围从0到10，在抗免疫球蛋白G和抗特异性蛋白1、抗免疫球素G和抗特异性蛋白1、抗免疫球蛋白G和抗特异性蛋白1，抗免疫球蛋白质G和抗特殊性蛋白1以及抗免疫球蛋白酶G和抗人类抗原R之间以5（y轴）为增量，分别针对二甲基亚砜、苯并（a）芘二醇环氧化物、载体和HZ 09的抗免疫球蛋白G和抗人类抗原R、抗免疫球素G和抗同源框蛋白MSX-1以及抗免疫球蛋白质G和抗N6-甲基腺苷（x轴）。图4L、4M、4O分别是一组名为苯并（a）芘二醇环氧化处理的天鹅71、苯并（b）芘二元醇环氧化处理H T R-8或SVneo和苯并（c）芘二元醇环氧化膜处理天鹅71的两条线图，绘制了磷脂酶D1信使核糖核酸剩余量，范围从0.0到1.0，时间（小时）增量为0.5（y轴），Vector、HZ 09、Si1,2 HZ 09，阴性对照和人类抗原R的单位增量（x轴）范围分别为0至5。图4N是一个名为苯并（a）芘二醇环氧化物处理的西方印迹，显示载体（100）、HZ 09（134）、阴性对照（100），si1-HZ 09、si2-HZ 09和磷脂酶D1以及小写的β-微管蛋白，分别位于Swan 71和H T R-8或SVneo下（行）。图4P是一个蛋白质印迹，显示100、92、83、45和23（列）以及人类抗原R和3-磷酸甘油醛脱氢酶，分别位于Swan 71和H T R-8或SVneo（行）下。苯并（a）芘二醇环氧化合物的摩尔范围为0至1.5，增量为0.5。图4S是一个western blot，显示100、156、198、216和374（列）以及Homeobox蛋白MSX-1和甘油醛3-磷酸脱氢酶，分别位于Swan 71和H T R-8或SVneo（行）下。苯并（a）芘二醇环氧化合物的摩尔范围为0至1.5，增量为0.5。图4U是一个western blot，显示100、113、187、173和219（柱）和m（6）a甲基转移酶和3-磷酸甘油醛脱氢酶，分别位于Swan 71和H T R-8或SVneo（行）下。苯并（a）芘二醇环氧化合物的摩尔范围为0至1.5，增量为0.5。图4W和4X是标题为Swan 71、Lnc-HZ09信使核糖核酸剩余量的折线图，增量为0.5，范围从0.0到1.0；磷脂酶D1信使核酸剩余量，在时间（小时）内增量为0.5（y轴），范围从0.05到1.0，单位增量为0到5（x轴）。 — **图4。**
lnc-HZ09调控BPDE暴露的人类滋养层细胞中的PLD1/RAC1/CDC42通路。（A）以GAPDH为内标，对BPDE处理的Swan 71或HTR-8/SVneo细胞中PLD1、RAC1和CDC42的蛋白质水平进行代表性蛋白质印迹分析。每个波段的相对强度被量化 $意思是 \pm 标准偏差$ 图S8A，B（B–E）中显示了三个重复的样本 $0.5 micromolar$ BPDE诱导的Swan 71（B和C）或HTR-8/SVneo（D和E）细胞过度表达或敲除*lnc-HZ09型*（比例尺， $200 micrometers$ ). （F） SP1、PLD1、RAC1和CDC42蛋白水平的代表性western blot分析 $0.5 micromolar$ BPDE诱导的Swan 71或HTR-8/SVneo细胞过度表达或敲除*lnc-HZ09型*以GAPDH为内部标准。每个波段的相对强度被量化 $意思是 \pm 标准偏差$ 图S8G–J显示了三个重复中的一个。（G）以GAPDH为内标物，对BPDE处理的Swan 71或HTR-8/SVneo细胞中SP1蛋白水平进行代表性western blot分析。每个波段的相对强度被量化 $意思是 \pm 标准偏差$ 图S8O显示了三个重复的。（H–I）SP1 ChIP分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )未经处理或 $0.5 micrometer$ BPDE处理的Swan 71（H）或HTR-8/SVneo（I）细胞。（J–K）SP1 ChIP分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )SP1在PLD1基因启动子区的相对富集 $0.5 micrometer$ BPDE诱导的Swan 71（J）或HTR-8/SVneo（K）细胞过度表达*lnc-HZ09型*（L–M）PLD1的mRNA稳定性（每个 $lowercase italic n equals 3$ )英寸 $0.5 micrometer$ BPDE诱导的Swan 71（L）或HTR-8/SVneo（M）细胞过度表达或敲除*lnc-HZ09型*（N）PLD1蛋白水平的代表性western blot分析 $0.5 micrometer$ BPDE诱导Swan 71或HTR-8/SVneo细胞过度表达或击倒HuR $β -微管蛋白$ 作为内部标准。每个波段的相对强度被量化 $意思是 \pm 标准偏差$ 图S9C显示了三个重复的。（O） PLD1的mRNA稳定性（每个 $lowercase italic n equals 3$ )英寸 $0.5 micrometer$ BPDE诱导Swan 71细胞过度表达或抑制HuR。（P） HuR蛋白水平的代表性western blot分析 $0 to 1.5 micrometers$ BPDE处理的Swan 71或HTR-8/SVneo细胞，带有 $β -微管蛋白$ 作为内部标准。每个波段的相对强度被量化 $意思是 \pm 标准偏差$ 图S9H显示了三个重复的。（Q–R）RIP分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )被HuR蛋白下调的PLD1 mRNA相对水平 $0.5 micrometer$ BPDE诱导的Swan 71（Q）或HTR-8/SVneo（R）细胞过度表达*lnc-HZ09型*（S）MSX1蛋白水平的代表性western blot分析 $0 to 1.5 micrometers$ BPDE处理的Swan 71或HTR-8/SVneo细胞，以GAPDH作为内部标准。每个波段的相对强度被量化 $意思是 \pm 标准偏差$ 图S9L显示了三个重复的。（T） MSX1 ChIP分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )MSX1在*lnc-HZ09型*未经处理或 $0.5 micrometer$ BPDE处理的Swan 71细胞。（U）以GAPDH为内标物，对BPDE处理的Swan 71或HTR-8/SVneo细胞中METTL3蛋白水平进行代表性western blot分析。每个波段的相对强度被量化 $意思是 \pm 标准偏差$ 图S9O显示了三个重复的。（五） MeRIP分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )m6A RNA甲基化的相对水平*lnc-HZ09型*未经处理或 $0.5 micrometer$ BPDE处理的Swan 71细胞。（W） RNA的稳定性*lnc-HZ09型*（每个 $lowercase italic n equals 3$ )未经处理或 $0.5 micrometer$ BPDE处理的Swan 71细胞。（十） PLD1的mRNA稳定性（每个 $lowercase italic n equals 3$ )未经处理或 $0.5 micrometer$ BPDE处理的Swan 71细胞。这些条形图和图表的汇总数据显示在Excel表S1中。在所有mRNA稳定性分析中，NC组或载体组的RNA水平均设为“1”；在所有ChIP、RIP和MeRIP分析中，IgG组的DNA或RNA水平设为“1”；在所有western blot分析中，NC或Vector组的条带强度设置为“100”。（A–G，N，P，S，U）显示了三个独立实验的代表性数据。（H–M、O、Q、R、T、V–X）中的数据显示 $意思是 \pm 标准偏差$ 三个独立实验的结果。双尾学生的 $t吨$ -测试（H–K、Q–R、T、V）* $lowercase italic p less than 0.05$ , ** $lowercase italic p less than 0.01$ 、和*** $lowercase italic p less than 0.001$ 注：BPDE，苯并（a）芘-7,8-二氢二醇-9,10-环氧；ChIP，染色质免疫沉淀；甘油醛-3-磷酸脱氢酶；HuR，HuR过度表达；HZ09，过度表达*lnc-HZ09型*; IgG、免疫球蛋白G；甲基化RNA免疫沉淀；NC，siRNA阴性对照；ns，无显著性；PLD1，磷脂酶D水解物1；RIP、RNA免疫沉淀；SD，标准偏差；si-HuR，击倒HuR；si-HZ09，击倒*lnc-HZ09型*; 向量，pcDNA3.1的空向量。

图5A、5B、5F、5N是标题为Inc-HZ 09的误差条形图，磷脂酶D1信使核糖核酸，特异性蛋白1，m（6）A甲基转移酶，绘制核糖核酸相对表达，单位增量范围为0至3，核糖核酸相关表达，单位增长范围为0到2，信使核糖核酸相对表达（单位增量为0至2）和信使核糖核酸相对表达（跨H C和R M（x轴）分别为5（y轴）增量为0到10）。图5D、5E、5G、5I、5M是标题为磷脂酶D1信使核糖核酸-Inc-HZ 09、磷脂酶D1蛋白质-Inc-HZ09、磷化酶D1蛋白质-特异性蛋白质1蛋白质、特异性蛋白质1-IncHZ 09、In HZ 09-同源框蛋白MSX-1蛋白质的图，绘制磷脂酶D2信使核核酸相对表达，范围从0.0到2.5，增量为0.5；磷脂酶D1蛋白相对表达，从0到300，增量为100；磷脂酶D_1蛋白相对表示，从0至800，增量为200；特异性蛋白1蛋白相对表达量，增量为0至200；同源框蛋白MSX-1蛋白相对表示，在Inc-HZ 09相对表达式中，范围从0到250，增量为200（y轴），单位增量为0到4；Inc-HZ 09相对表达，范围从0.5到2.5，增量为0.5；特异性蛋白1蛋白相对表达，范围从0到250，增量为50；Inc-HZ 09相对表达，以0.5为增量从0.5到2.5，HZ 09的相对表达，分别以0.5（x轴）为增量从0.0到2.5。图5C是一组两个western blots。在顶部，蛋白质印迹在HC下显示124、147、89、100、163，在RM下显示94、36、21、92、24（列）和特异性蛋白1、磷脂酶D1、Ras相关C3肉毒杆菌毒素底物1、细胞分裂控制蛋白42同源物和甘油醛3-磷酸脱氢酶（行）。在底部，H C下为73、193、96、125、159，P M下为14、19、23、148、100（列），特异性蛋白1、磷脂酶D1、Ras-related C3肉毒杆菌毒素底物1、细胞分裂控制蛋白42同源物和3-磷酸甘油醛脱氢酶（列）。图5H、5L、5O是一个聚集条形图，组织中的染色质免疫沉淀、组织中的染色体免疫沉淀和组织中的甲基化RNA免疫沉淀测序，绘制磷脂酶D1启动子相对折叠富集，范围从0到4，增量为2；Inc-HZ 09启动子相对折叠富集，范围为0至6，增量为2，Inc-HZ09 m（6）A甲基转移酶相对折叠富集范围为0到9，跨抗免疫球蛋白G和抗特异性蛋白1，抗免疫球蛋白质G和同源框蛋白MSX-1，H C和R M分别为抗免疫球蛋白G和抗N6-甲基腺苷（x轴）。图5K是一组两个western blots。在左侧，western blot在H C下显示196、153、108、100、93，在R M（列）下显示21、46、130、31、87，在人类抗原R、同源框蛋白MSX-1、M（6）A甲基转移酶和3-磷酸甘油醛脱氢酶（列）中显示。右侧为92、100、126、131、149（H C下）和74、79、43、25、98（R M下）（列）以及人类抗原R、同源框蛋白MSX-1、M（6）A甲基转移酶和3-磷酸甘油醛脱氢酶（列）。 — **图5。**
lnc-HZ09在人类绒毛组织中的调节作用。（A–B）RT-qPCR分析*lnc-HZ09型*（A）或PLD1 mRNA（B）在HC（健康对照，圆形）和RM（反复流产，方形）组织中的表达 $lowercase italic n equals 15$ ). （C） HC和RM组织中SP1、PLD1、RAC1和CDC42蛋白水平的Western blot分析 $lowercase italic n equals 10$ )以GAPDH为内部标准。每个波段的相对强度被量化，其水平如图S10C所示。（D） PLD1 mRNA水平与*lnc-HZ09型*HC（圆形）和RM（方形）组织中的水平（每个 $lowercase italic n equals 15$ ). （E） PLD1蛋白水平与*lnc-HZ09型*HC（圆形）和RM（方形）组（每个组 $lowercase italic n equals 10$ ). （F） RT-qPCR分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )HC（圆形）和RM（方形）组织中SP1的mRNA水平 $lowercase italic n equals 15$ ). （G） HC（圆形）和RM（方形）组（每个组）中PLD1和SP1蛋白水平的相关性 $lowercase italic n equals 10$ ). （H） SP1 ChIP分析HC和RM组织中PLD1基因启动子区SP1的相对富集度 $lowercase italic n equals 6$ ). （一） SP1蛋白水平与*lnc-HZ09型*HC（圆形）和RM（方形）组（每个组 $lowercase italic n equals 10$ ). （J） HC和RM组织MSX1 mRNA水平的RT-qPCR分析 $lowercase italic n equals 15$ ). （K） HC和RM组织中HuR、MSX1和METTL3蛋白水平的Western blot分析 $lowercase italic n equals 10$ )以GAPDH为内部标准。每个谱带的相对强度被量化，其水平如图S10H、J、K所示*lnc-HZ09型*HC和RM组织（每个 $lowercase italic n equals 6$ ). （M） *lnc-HZ09型*以及HC（圆形）和RM（方形）组中MSX1的蛋白质水平（每个 $lowercase italic n equals 10$ ). （N） RT-qPCR分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )HC和RM组织中METTL3的mRNA水平（每个 $lowercase italic n equals 15$ ). （O） MeRIP分析（每个 $lowercase italic n equals 3$ )m6A RNA甲基化水平*lnc-HZ09型*HC和RM组织（每个 $lowercase italic n equals 6$ ). 这些条形图和散点图的汇总数据显示在Excel表S1中。在所有ChIP和MeRIP分析中，IgG组的DNA或RNA水平设置为“1”，在所有western blot分析中，中间强度值设置为“100”。（C–E，G，I，K，M）显示了三个独立实验的代表性数据。（H，L，O）中的数据显示 $意思是 \pm 标准偏差$ 六个独立实验的结果。双尾学生的 $t吨$ -测试（A–B、F、H、J、L、N–O）；皮尔逊分析（D，E，G，I，M）* $lowercase italic p less than 0.05$ , ** $lowercase italic p less than 0.01$ 、和*** $lowercase italic p less than 0.001$ 注：ChIP，染色质免疫沉淀；GADPH；甘油醛-3-磷酸脱氢酶；健康对照组；IgG、免疫球蛋白G；甲基化RNA免疫沉淀；n、生物独立样本的数量；ns，无显著性；PLD1，磷脂酶D水解物1；RM，反复流产组。

图6A至6D为误差条形图，绘制信使核糖核酸相对表达，范围为0.0至1.0，增量为05；0.0至1.0，增量为0.5；磷脂酶D1、Ras-related C3肉毒杆菌毒素底物1、细胞分裂控制蛋白42同源物、，特异性蛋白1。图6E是一组两个western blot，绘制了特异性蛋白1、磷脂酶D1、Ras-related C3肉毒杆菌毒素底物1、细胞分裂控制蛋白42同源物和生物膜相关蛋白的3-磷酸甘油脱氢酶（行）（毫克/千克），范围从0到0.05，增量为0.05；0.05到0.2，增量为0.15（列）。图6F是一个名为组织中染色质免疫沉淀的聚类条形图，绘制磷脂酶D1启动子相对折叠富集，范围从0到6，在0和生物膜相关蛋白的抗免疫球蛋白G和抗特异性蛋白1（x轴）中以2（y轴）为增量。图6H是包含八个步骤的示意流程图。步骤1：生物膜相关蛋白或苯并（a）芘二醇环氧化合物与Msh Homeobox 1相互作用以激活启动子和转录，生物膜相关蛋白质或苯并。甲基转移酶导致Inc-HZ09。步骤2：苯并（a）芘二醇环氧化合物将滋养层细胞暴露于Inc-HZ09（不同程度）导致降解。步骤3：Inc-HZ09和特异性蛋白1的相互作用导致启动子和转录。步骤4：启动子和转录导致磷脂酶D1信使核糖核酸。步骤5：信使核糖核酸导致磷脂酶D1、Ras相关的C3肉毒杆菌毒素底物1或细胞分裂控制蛋白42同源物。步骤6：磷脂酶D1或Ras-related C3肉毒杆菌毒素底物1或细胞分裂控制蛋白42同源物有助于入侵和迁移。第七步：由于入侵和迁徙，流产会发生。步骤8：磷脂酶D1信使核糖核酸（或多或少）导致降解。图6G是一个名为磷脂酶D1蛋白相对表达的图表，在特异性蛋白1蛋白相对表达（x轴）中以50（y轴）为增量从0到150不等。 — **图6。**
BaP诱导流产小鼠胎盘组织中的Pld1/Rac1/Cdc42通路。（A–D）RT-qPCR分析每个B（A）P处理小鼠组（每个组）中Pld1（A）、Rac1（B）、Cdc42（C）和Sp1（D）的mRNA水平 $lowercase italic n equals 8$ ). （E）每个B（a）P处理的小鼠组中Sp1、Pld1、Rac1和Cdc42的蛋白质水平的蛋白质印迹分析（每个 $lowercase italic n equals 6$ )以GAPDH为内部标准。每个波段的相对强度被量化，其水平如图S11F所示。（F）对照组和对照组Pld1基因启动子区Sp1相对富集的Sp1 ChIP分析 $0.2 milligram per kilogram$ B（a）P处理小鼠组（每组 $lowercase italic n equals 6$ ). （G）对照组（圆形）Pld1和Sp1蛋白水平与 $0.2 milligram per kilogram$ B（a）P处理（方形）组（每个 $lowercase italic n equals 6$ ). （H）拟议的监管机制*lnc-HZ09型*.Lnc-HZ09号通过竞争性抑制PLD1 mRNA与HuR（一种可以稳定PLD1 mRNA的蛋白质）的结合，抑制SP1介导的PLD1 mRNA转录，也降低了PLD1 mRNA的稳定性。BPDE暴露促进MSX1介导的*lnc-HZ09型*转录和增强*lnc-HZ09型*通过上调m6A甲基化修饰的RNA稳定性。因此，BPDE暴露可能会增加*lnc-HZ09型*表达水平，抑制PLD1/RAC1/CDC42通路，抑制迁移和侵袭，并可能进一步诱发流产。这些条形图和散点图的汇总数据显示在Excel表S1中。在ChIP试验中，IgG组的DNA水平设置为“1”，在western blot试验中，中间强度值设置为“100”。（A–E，G）显示了三个独立实验的代表性数据。（F）中的数据显示 $意思是 \pm 标准偏差$ 六个独立实验的结果。双尾学生的 $t吨$ -测试（F）；（A–D）的单因素方差分析，（G）的皮尔逊分析。（H）由Microsoft Office PowerPoint生成* $lowercase italic p less than 0.05$ , ** $lowercase italic p less than 0.01$ 、和*** $lowercase italic p less than 0.001$ 注：B（a）P，苯并（a）芘；BPDE，苯并（a）芘-7,8-二氢二醇-9,10-环氧；ChIP，染色质免疫沉淀；甘油醛-3-磷酸脱氢酶；IgG、免疫球蛋白G；n、生物独立样本的数量；ns，无显著性；RT-qPCR，定量逆转录聚合酶链反应；SD，标准偏差。

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未能连接：苯并（a）芘阻碍胚胎植入的实验证据。
施密特CW。施密特CW。环境健康展望。2023年4月；131(4):44002. doi:10.1289/EHP12868。Epub 2023年4月21日。环境健康展望。2023 PMID：37093218 免费PMC文章。

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1. Vaiman D.2015年。人类反复自然流产的遗传调控。《生物医学杂志》38（1）：11–24，PMID:，10.4103/2319-4170.133777。-内政部-公共医学

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